Telmisartan – кардиометаболитен сартан



01/05/2013

Telmisartan, който се отнася към групата на ангиотензин рецепторните блокери (ARB), се отличава от останалите сартани с оптималния си фармакокинетичен профил и с някои уникални фармакодинамични ефекти.

Благодарение на това, telmisartan има благоприятни глюкометаболитни ефекти - кардиометаболитен сартан, и може да се разглежда като антихипертензивно средство на избор при пациенти с едновременно наличие на артериална хипертония (АХ) и метаболитен синдром (МетС) и/или нарушен глюкозен толеранс, или с диабет тип 2 (ДТ2).

Какво е метаболитен синдром?

МетС, който е свързан с инсулинова резистентност, представлява съчетание от често срещани сърдечносъдови рискови фактори, като АХ, нарушена глюкозна хомеостаза, висцерално затлъстяване и атерогенна дислипидемия в един и същи индивид.

Липсата на универсално приета дефиниция възпрепятства събирането на точни епидемиологични данни, но се предполага, че 10-25% от населението в развитите страни изпълнява критериите за това заболяване.

Причината за тази много висока честота на преобладаване вероятно са широкото предлагане и лесният достъп до висококалорични (с високо съдържание на мазнини и рафинирани въглехидрати) храни и заседналият начин на живот. Наличието на МетС от своя страна предполага два до четири пъти по-висок риск за сърдечносъдова заболеваемост и смъртност и пет до девет пъти повишение на риска за развитие на ДТ2.

Защо да изберем ARB и защо точно telmisartan при наличие на МетС?

Основната цел при лечението на пациенти с МетС е да се намали подлежащата инсулинова резистентност и по този начин да се предотврати възникването на ДТ2 и на нежелани сърдечносъдови събития.

Ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС) играе ключова роля в патогенезата на инсулиновата резистентност и сърдечносъдовите усложения при болни с или без наличие на ДТ2. Затова блокирането на РААС с инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi) или с ARB представлява основата на съвременната терапия в тази популация.

Единствен сред сартаните telmisartan притежава уникалния ефект на частичен агонист на пероксизом пролифератор-активирания рецептор-гама (PPAR-гама). Този рецептор повлиява генната експресия, свързана с въглехидратния метаболизъм.

За неговите агонисти, pioglitazone и rosiglitazone, е доказано, че подобряват инсулиновата резистентност при болните с ДТ2. Натрупват се, също така, значително количество доказателства, че активаторите на PPAR-гама оказват противовъзпалителни, антипролиферативни и антиоксидативни ефекти върху съдовите клетки, намалявайки по този начин риска за развитие на атеросклероза.

Резултатите от някои предклинични и клинични проучвания показват, че приложението на telmisartan може да подобри въглехидратния и липидния метаболизъм (поради инсулин-очувствяващ ефект) без да се наблюдават нежеланите странични действия, свързани с приема на пълните PPAR-гама агонисти.

Освен това telmisartan притежава по-дълготрайни антихипертензивни ефекти в сравнение с останалите ARB, което вероятно се дължи на най-дългия плазмен полуживот на медикамента (близо 24 часа), както и на най-високия му афинитет към тип 1 рецептора на ангиотензин II (1).

Telmisartan, също така, притежава и най-висока липофилност в сравнение с останалите сартани, което му осигурява най-големия обем на разпределение и улеснява проникването му в различни органи и тъкани.

Различни проучвания са демонстрирали превъзходство на телмисартан пред останалите сартани по отношение на 24-часовия контрол на АН, особено в ранните сутрешни часове. Описаните дотук уникални за telmisartan качества правят медикамента препоръчвания сартан, особено в случаите, когато АХ е придружена от МетС или ДТ2.

Доказателства за метаболитните ефекти на telmisartan

Скорошен голям мета-анализ обхваща 763 участници с АХ и инсулинова резистентност или ДТ2 от осем рандомизирани клинични проучвания, които сравняват ефекта на telmisartan спрямо някой от останалите ARB (2).

Оказва се, че telmisartan превъзхожда останалите сартани по отношение на редукцията на гликемията на гладно и увеличението на серумната концентрация на адипонектин. Telmisartan в доза 80 mg понижава съществено съдържанието на инсулин в кръвта на гладно, както и инсулиновата резистентност, оценена с помощта на хомеостазен модел (HOMA-IR).

В друго клинично проучване 40 пациенти с АХ и МетС са рандомизирани на telmisartan 80 mg или losartan 50 mg и проследени за период от три месеца (3). Telmisartan, за разлика от losartan, значително намалява концентрациите на глюкозата и инсулина на гладно, HOMA-IR и гликирания хемоглобин (HbA1с).

При орален глюкозо-толерантен тест (ОГТТ) се установява, че болните, които приемат telmisartan, показват по-ниски стойности на глюкоза и инсулин в сравнение с тези, рандомизирани на losartan. Също така постигнатият 24-часов контрол на артериалното налягане (АН) е по-добър при прием на telmisartan в сравнение с losartan.

Освен на фона на МетС, telmisartan оказва положителни метаболитни ефекти и при наличие на ДТ2. Резултатите от няколко клинични проучвания подкрепят това твърдение.

При сравнение, например, между telmisartan 20 и 40 mg и candesartan 8 mg при 38 болни с АХ и ДТ2 се оказва, че приложението единствено на telmisartan 40 mg е свързано със значително понижение на нивата на HbA1с (обективен показател за степента на гликемичен контрол) след тримесечно лечение (4).

В проучване с по-различен дизайн при 18 хипертоници с ДТ2 хроничната (>6 месеца) терапия с valsartan 80 mg или candesartan 8 mg е заменена с telmisartan 40 mg, който е прилаган в продължение на 12 седмици (5).

Стойностите на систолното и диастолно АН остават непроменени. Серумната концентрация на инсулин на гладно намалява съществено на фона на лечение с telmisartan, докато стойностите на кръвната глюкоза на гладно и на HbA1с (показател за средното ниво на кръвната глюкоза през предшестващите три месеца) също показват понижение, но без да се достига статистическа значимост.

След 12-седмично лечение се отчита също така значителна редукция на серумната концентрация на триглицеридите, както и тенденция към понижение на общия холестерол и повишение на холестерола в липопротеините с висока плътност (HDL-С). Нивата на адипонектина се увеличават, а на С-реактивния протеин - намаляват.

Интересен е също въпросът, дали telmisartan ще продължи да оказва благоприятно метаболитно въздействие при диабетиците, ако те вече са на терапия с PPAR-гама агонисти. Отговор на него дава едно сравнително голямо италианско проучване - 188 участници с ДТ2 и МетС на лечение с rosiglitazone (6).

Те са рандомизирани на telmisartan 40 mg или irbesartan 150 mg и проследени 12 месеца. Не се отчита промяна в индекса на телесна маса. Гликемията на гладно и стойностите на HbA1с намаляват статистически значимо на шестия и на 12-тия месец единствено в групата с прием на telmisartan.

Концентрацията на инсулин на гладно, както и HOMA-IR, се понижават и в двете рамена на проучването, но в значително по-голяма степен на фона на telmisartan в сравнение с irbesartan. Стойностите на систолното и диастолно АН, общия и холестерола в липопротеините с ниска плътност (LDL-С), лептина и тумор-некротизиращия фактор-алфа намаляват съществено и в двете групи. (ЯС)

Използвани източници:

1. Mallat S. Cardiovascular Diabetology 2012, 11:32. What is a preferred angiotensin II receptor blocker-based combination therapy for blood pressure control in hypertensive patients with diabetic and non-diabetic renal impairment www.cardiab.com/content/11/1/32

2. Suksomboon N., Poolsup N., Prasit T. Systematic review of the effect of telmisartan on insulin sensitivity in hypertensive patients with insulin resistance or diabetes. Clin Pharm Ther. 2012; 37(3):319-327 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2710.2011.01295.x/abstract

3. Vitale C., Mercuro G., Castiglioni C. et al. Metabolic effect of telmisartan and losartan in hypertensive patients with metabolic syndrome. Cardiovascular Diabetology 2005; 4:6 www.cardiab.com/content/pdf/1475-2840-4-6.pdf

4. Honjo S., Nichi Y.,Wada Y. et al. Possible beneficial effect of telmisartan on glycemic control in diabetic subjects. Diabetes Care 2005; 28 (2):498 http://care.diabetesjournals.org/content/28/2/498.1.full

5. Miura Y., Naoki Y., Tsunekawa S. et al. Replacement of valsartan and candesartan by telmisartan in hypertensive patients with type 2 diabetes. Metabolic and antiatherogenic consequences. Diabetes Care 2005; 28 (3): 757-758 http://care.diabetesjournals.org/content/28/3/757.full

6. Derosa G., Cicero A., D’Angelo A. et al. Telmisartan and irbesartan therapy in type 2 diabetic patients treated with rosiglitazone: effects on insulin-resistance, leptin and tumor necrosis factor-alpha. Hypertens Res. 2006; 29(11):849-56 www.nature.com/hr/journal/v29/n11/pdf/hr2006119a.pdf