Нови указания на KDIGO за лечение на анемията при ХБЗ



01/05/2013

Ревизирани указания на фондацията Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO)* за лечение на анемията при хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) бяха публикувани в списание Kindey International Supplements (1, 2).

Препоръките са разработени от международна група клинични експерти и са базирани на системен преглед на научната литература, проведен до октомври 2010, с допълнителни данни, получени до март 2012 година. Целта на тези, базирани на доказателствата стандарти, е да подпомогнат практикуващите лекари при избиране на терапевтичен подход, разбира се, адаптиран към индивидуалните особености на всеки пациент.

Стадий 3 на ХБЗ се разделя на 3а и 3b

Една от най-големите разлики (в сравнение с предишните указания) е въвеждането на нов подход за стадиране на ХБЗ (2). Запазват се пет-те степени за оценка на тежестта на бъбречното увреждане (от 1 до 5), но степен 3 се разделя на две - 3а и 3b.

Степен 3а на ХБЗ се дефинира като скорост на гломерулна филтрация (GFR) 45-59 ml/min/1.73 m2 (леко до умерено понижена), а 3b - като GFR 30-44 ml/min/1.73 m2 (умерено до сериозно понижена).

ХБЗ е нарушение в бъбречната структура и функция, което продължава за период от най-малко три месеца и повлиява здравното състояние на пациента. При давност на бъбречното увреждане под три месеца, диагнозата ХБЗ не може да бъде поставена.

За класифициране (и съответно за определяне на прогнозата) на пациентите с ХБЗ, освен причината за възникването на увреждането, се взимат под внимание и другите два критерия за оценка - степен на понижение на GFR (категория G) и степен на трайна албуминурия (категория A), или в новите указания на KNIGO се въвежда обединената категория GA.

Авторите на ръководството са разработили и специални цветни диаграми, които могат да се видят на адрес: www.kdigo.org/clinical_practice_guidelines/pdf/CKD/KDIGO_2012_CKD_GL.pdf.

В зависимост от резултатите от изследванията, пациентите се преразпределят в една от трите категории в тези диаграми: зелен цвят - нисък риск (липсват други маркери за бъбречно увреждане, няма ХБЗ); жълт цвят - умерено повишен риск за хронично бъбречно увреждане; оранжев - висок риск и червен - много висок риск. Други фактори, които също оказват влияние върху прогнозата при хората с ХБЗ са: възраст, пол, раса/етнос, повишено артериално налягане, хипергликемия, дислипидемия, затлъстяване, анамнеза за сърдечносъдово заболяване, експозиция на нефротоксични средства…

Оценката на степента на протеинурията при пациентите с ХБЗ играе важна роля при определяне на прицелните стойности на артериалното налягане (АН) и при избора на антихипертензивна терапия, според новите указания на KNIGO (2).

Целите за контрол на АН трябва да бъдат индивидуално съобразени, но при случаите с албуминурия <30 mg/24 часа (или приблизителен еквивалент) - категория А1 (леко повишение) се препоръчва прицелно ниво на АН30 mg/24 часа (категории А2 и А3 - умерено до тежко повишение) - стойности </=130/80 mmHg.

При пациенти със захарен диабет и повишена екскреция на албумин в урината (AER) =/>30 mg/24 часа, както и при недиабетици с AER >300 mg/24 часа е подходящо приложението на инхибитор на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE-I) или на ангиотензин рецепторен блокер (ARB) за постигане на прицелните нива на АН.

Анемия при ХБЗ

Редица големи рандомизирани контролирани клинични проучвания бяха посветени на корекция на свързаната с ХБЗ анемия със стимулиращи еритропоезата средства (erythropoiesis-stimulating agents - ESAs). Данните от тези изпитвания доказаха, че пълното коригиране на анемията при пациентите с ХБЗ и захарен диабет може да бъде повече вредно, отколкото полезно.

В TREAТ** - най-голямото, плацебо-контролирано проучване, оценяващо терапията на анемията при ХБЗ, се изследва ефектът от повишването на нивата на хемоглобина (Hb) с ESA (darbepoetin) до прицелни стойности от 130 g/l, върху сърдечносъдовата и бъбречната заболеваемост и смъртност при пациенти с ХБЗ степени 3-4 и диабет.

Данните от него показват, че пълното коригиране на анемията няма клинични предимства, при съпоставяне на ефекта на ESA с този на плацебо, с изключение на случаите, когато стойностите на Hb са се понижили под 90 g/l.

Етиология на анемията при ХБЗ

За пациентите, които не отговарят на терапията с ESA въпреки коригирането на обратимите причини, се препоръчва индивидуализиране на лечението, като се вземат предвид относителните рискове и ползи:

- понижаване на стойностите на Hb

- продължаване на лечението с ESA, ако то е необходимо за поддържане на концентрацията на Hb, с адаптиране на необходимата доза

- хемотрансфузия

Диагностициране и оценка на анемията при ХБЗ

1. Дефиниция на анемията при ХБЗ. Диагнозата анемия се поставя при възрастни и деца >15 години с ХБЗ, когато концентрацията на Hb е <130 g/l при мъжете и <120 g/l при жените при липса на терапия с ESA

При децата <15 години с ХБЗ анемията се диагностицира, когато стойностите на Hb са:

- <110 g/l във възрастта 0.5-5 години

- <115 g/l във възрастта 5-12 години

- <120 g/l във възрастта 12-15 години

2. Честота на провеждане на изследвания за анемия

При пациентите с ХБЗ, които са без анемия, стойностите на Hb трябва да се изследват (1, 2):

- при GFR =/>60 ml/min/1.73 m2 (категории G1-G2, ХБЗ 1-2) - при наличие на клинични показания и

- при GFR 30-59 ml/min/1.73 m2 (категории G3a-G3, ХБЗ 3) - поне веднъж годишно

- при GFR<30 ml/min/1.73 m2 (категории G4-G5) - поне два пъти годишно при недиализирани пациенти (ХБЗ 4-5ND)

При пациентите на диализно лечение (на хемодиализа - HD, или на перитонеална диализа - PD) с ХБЗ степен 5 (GFR<15 ml/min/1.73 m2 - категория G5, хронична бъбречна недостатъчност - ХБН на диализа, ХБЗ 5D) се препоръчва това изследване да се провежда най-малко на тримесечни интервали.

Началната оценка на анемията при ХБЗ е насочена към изключване на други причини за понижаване на нивата на Hb, включително и дефицит на желязо.

При пациентите с ХБЗ и анемия, които не са лекувани с ESA, стойностите на Hb трябва да се изследват при клинични показания и

- най-малко на три месеца при случаите с ХБЗ 3-5ND и ХБЗ 5PD

- най-малко всеки месец при тези с ХБЗ 5HD

Честотата на изследване на стойностите на Hb при болните, които получават терапия с ESA, са посочени по-долу в текста на статията.

3. Изследвания, показани при анемия. При пациентите с ХБЗ и анемия (независимо от възрастта и от степента на хроничното бъбречно увреждане), е необходимо да се извършат следните изследвания при първоначалната оценка на анемията:

- Пълна кръвна картина (ПКК), включваща стойности на Hb, индекси на еритроцитите, левкоцитен брой и диференциално броене, тромбоцитен брой

- Абсолютен ретикулоцитен брой

- Серумни нива на феритина

- Сатурация на серумния трансферин (serum transferrin saturation - TSAT)

- Серумни нива на витамин B12 и на фолат

Лечение на анемията при ХБЗ

Заместителната терапия с желязо често е ефективна при пациентите с ХБЗ.

Когато се изписва лечение (интравенозно или перорално) с препарати на желязото, трябва да се постигне баланс между потенциалните предимства (свеждане до минимум или отпадане на необходимостта от провеждане на хемотрансфузии или на терапия с ESA, както и повлияване на симптомите на анемията) и риска за нежелани ефекти (анафилактоидни и други остри реакции, неизвестни дългосрочни рискове)

- При възрастни пациенти с ХБЗ и анемия, която не се лекува нито с желязо, нито с ESA, се препоръчва пробното провеждане на терапия с интравенозно приложено желязо (или при недиализирани пациенти с ХБЗ перорално приложено желязо за период от един до три месеца), ако:

- целта е да се постигне повишаване на стойностите на хемоглобина без започване на лечение с ESA

- при TSAT=/>30% и феритин </=500 mcg/l

- При възрастни пациенти с ХБЗ и анемия, които са на терапия с ESA, но не получават допълнително желязо, е удачно интравенозното приложение на желязо (или при недиализирани пациенти с ХБЗ един до три месеца перорален прием на желязо), ако:

- целта е постигане на увеличение на концентрацията на хемоглобина или намаление на дозата на ESA и след изключване на активна инфекция или на други причини за намален отговор към ESA

- ако TSAT e </=30% и феритинът e </=500 mcg/l

При недиализираните пациенти с ХБЗ (ND), при които се налага допълнително приложение на желязо, пътят на апликация се избира според тежестта на железния дефицит, наличието или не на венозен достъп, отговорът към предшестваща перорална или парентерална терапия с желязо, евентуалното наличие на странични ефекти, комплайънса на пациента и цената на терапията.

Последващата заместителна терапия с желязо при пациентите с ХБЗ се определя на базата на отговора на хемоглобина към настоящето приложение на желязо, както и според наличието или не на продължаваща кръвозагуба, според изследванията на статуса на желязото (TSAT и феритин), стойностите на Hb, отговора към ESA, използваната доза на ESA и в зависимост от клиничния статус.

- При всички деца с ХБЗ и анемия, които не получават терапия с желязо или с ESA, се препоръчва перорално приложение на желязо (или интравенозно при случаите на хемодиализа - HD), когато TSAT е </=20% и стойностите на феритина са </=100 mcg/l

- При всички деца с ХБЗ, които са на терапия с ESA, но не получават допълнително желязо, се препоръчва пероралното приложение на желязо (или интравенозно при хемодиализираните) с цел да се поддържат стойности на TSAT>20% и на феритина >100 mcg/l

Оценка на статуса на желязото

Резервите на желязо в организма (TSAT и феритин) трябва да се изследват поне на всеки три месеца по време на лечение с ESA, като резултатът от изследванията определя необходимостта от започване или от по-нататъшно провеждане на терапия с желязо.

Нивата на TSAT и на феритина трябва да се контролират по-често, когато се започва лечение с ESA или се увеличава дозата, когато има кръвозагуба, при мониториране на отговора към лечението след интравенозно приложение на желязо и в други случаи, при които запасите на желязо в организма могат да бъдат изчерпани.

При първото интравенозно приложение на желязо се препоръчва наблюдение на пациента в продължение на 60 минути след инфузията, с готовност за лечение на евeнтуални сериозни нежелани реакции (включително и възможности за ресусцитация).

Препоръчва се избягване на интравенозното приложение на желязо при пациенти с активни системни инфекции.

Приложение на ESA за лечение на анемията при ХБЗ

Започване на лечение с ESA. Решението за назначаване на терапия с ESA се взима от нефролог, като преди това е необходимо да се оценят всички коригируеми причини за анемията (включително наличието на железен дефицит и възпалителни заболявания).

При започването и при продължаването на терапията с ESA се препоръчва да се търси баланс между потенциалните ползи от намаление на необходимостта от хемотрансфузии и благоприятно повлияване на обусловените от анемията симптоми от една страна, а от друга - рискът за неблагоприятни последствия за пациента (инсулт, загуба на съдовия достъп, хипертония).

Терапия с ESA не се препоръчва при болни с активно злокачествено заболяване или със скорошна анамнеза за онкологично заболяване (2).

Приложението на ESA трябва да бъде много предпазливо (ако изобщо се вземе решение за тяхното назначаване) при случаите с анамнеза с инсулт или за малигном.

При възрастни недиализирани пациенти с ХБЗ, при които стойностите на Hb са =/>100 g/l, е по-удачно да не се започва терапия с ESA.

При възрастни недиализирани пациенти с ХБЗ (ND) и стойности на Hb <100 g/l е удачно решението за започване (или не) на терапия с ESA да бъде индивидуално за всеки пациент като се имат предвид следните фактори: скорост на понижение на концентрацията на Hb, предшестващ отговор към заместителната терапия с желязо, наличие на други състояния, които могат да налагат кръвопреливане или на придружаващи заболявания, при които приложението на ESA може да е свързано с риск (например повишен риск за инсулт поради анамнеза за преходно нарушение в мозъчното кръвообращение) и наличие на симптоми, обусловени от анемията.

При възрастни пациенти с ХБЗ степен 5 на диализа (5D) се препоръчва приложението на терапия с ESA, с цел избягване на понижението на нивата на Hb<90 g/l, като лечението с на ESA се започва при нива на Hb между 90 и 100 g/l.

Индивидуализирането на терапията е рационален подход, тъй като при някои пациенти качеството на живота може да се подобри при по-високи стойности на Hb и лечението с ESA може да бъде започнато при Hb>100 g/l.

При всички деца с ХБЗ и анемия, решението за започване на терапия с ESA се взима не само на базата на концентрацията на Hb, но и след оценка на потенциалните благоприятни и неблагоприятни ефекти.

Поддържаща терапия с ESA

- Не е удачно приложението на ESAs за поддържане на нивата на хемоглобина >115 g/l при възрастните пациенти с ХБЗ

- Необходимо е индивидуализиране на терапията, тъй като при някои случаи се постига подобрение на качеството на живота при стойности на Hb >115 g/l и те може да са готови да приемат рисковете, асоциирани с терапията

- За всички болни важи препоръката ESA да не се използват целенасочено за повишение на концентрацията на Hb>130 g/l

- Таргетната концентрация на Hb при децата с ХБЗ трябва да бъде в границите на 110 до 120 g/l

Дозиране на ESA

- Препоръчва се първоначалната доза на ESA да се определя на базата на стойностите на Hb, телесната маса и специфичните обстоятелства

- Промените в дозата на ESA се базират на нивата на Hb, скоростта на тяхната промяна, настоящата доза на ESA и клиничните обстоятелства

- При постигане на прекалено високи концентрации на хемоглобина се предпочита понижаване на дозата на ESA вместо прекратяване на лечението

- Необходимо е да се преоцени дозата на ESA, ако:

- при пациента настъпи свързано с ESA нежелано събитие

- при наличие на остро или прогресиращо заболяване, което може да причини намален отговор към терапията с ESA

Приложение на ESA

- При пациенти с ХБЗ стадий 5 на хемодиализа (5HD), които са на хемофилтрация или на хемодиафилтрация, е удачно интравенозно или подкожно приложение на ESA

- При болните с ХБЗ недиализирани (ND) и при тези с ХБЗ степен 5, които са на перитонеална диализа (5PD), е по-удачно подкожното приложение на ESA

- Честотата на приложение на ESA се базира на степента на хроничното бъбречно увреждане, условията на лечениe, съображенията относно ефикасността, предпочитанията на пациента и вида на ESA

Видове ESA

- Изборът на ESA се базира на баланса между фармакодинамика, информация за безопасност, данните за клиничния изход, цената и наличността

Oценка и корекция на невъзможността за постигане на прицелните концентрации на хемоглобина

- По време на първоначалната фаза на терапията с ESA концентрацията на Hb трябва да се измерва поне един път месечно

- При недиализираните болни с ХБЗ (ND) по време на поддържащата фаза на терапията с ESA, концентрацията на Hb трябва да се определя поне на всеки три месеца

- При болните с ХБЗ степен 5 на диализа (5D) нивото на Hb трябва да се изследва поне веднъж месечно по време на поддържащата фаза на терапията с ESA

Първична липса на отговор към терапията с ESA:

- Пациентите се определят като неотговарящи на лечението с ESA, ако при тях не настъпва повишение на стойностите на Hb, спрямо изходните му нива, след първия месец на терапия с ESA, приложени в съответната за теглото доза

- При хората с липса на задоволителен терапевтичен ефект от приложението на ESA се препоръчва избягването на повторни увеличения на дозата на ESA - повече от два пъти от първоначалната доза

Вторична липса на отговор към терапията с ESA:

- Пациентите се класифицират като имащи вторична липса на отговор към ESA, ако след първоначалното лечение със стабилни дози ESA се налагат две увеличения на дозите на ESA до 50% над първоначалната доза, която е била достатъчна за поддържане на стабилна концентрация на Hb

- При болните с вторична липса на отговор към ESA се препоръчва избягването на повторни увеличения на дозата на ESA - повече от два пъти от дозата, при която стойностите на хемоглобина са били стабилни

Поведение при субоптимален отговор към терапията с ESA

При пациентите с първоначален или с по-късно възникнал субоптимален отговор към терапията с ESA трябва да се направи оценка на евентуалното наличие на специфични причини за терапевтичния неуспех.

При болните, при които не се постига очакваният отговор към терапията въпреки коригирането на лечимите причини, е удачно индивидуализирането на терапията, като се вземат предвид относителните рискове и ползи от:

- понижението на концентрацията на Hb

- продължаване на лечението с ESA, ако то е необходимо за поддържане на нивата на Hb, с преценка на необходимите дози

- хемотрансфузии

Aдювантни терапии

- Не се препоръчва приложението на андрогени като адювантна терапия при лечение с ESA

- Не се препоръчва приложението като адювантна терапия по време на лечение с ESA с витамин C, витамин D, витамин E, фолиева киселина, L-carnitine и pentoxifylline

Оценка за PRCA

Необходимо е провеждането на изследвания за евентуалното наличие на антитяло-медиирана аплазия на червения кръвен ред (pure red cell aplasia - PRCA), когато при пациент, получаващ терапия с ESA за повече от осем седмици, се наблюдава:

- Внезапно бързо понижение на стойностите на Hb - с 5 до 10 g/l на седмица или необходимост от провеждане на хемотрансфузии един-два пъти седмично

- Нормални стойности на тромбоцитите и левкоцитите

- Абсолютен ретикулоцитен брой <10 000

Препоръчва се терапията с ESA да се преустанови при пациентите, които развият антитяло-медиирана PRCA.

Хемотрансфузия за лечение на анемията при ХБН

При лечението на хронична анемия се препоръчва избягването, когато е възможно, на трансфузиите на еритроцитна маса, за да се сведат до минимум рисковете от тяхното приложение.

При пациенти, при които предстои провеждането на органна транплантация, е особено препоръчително да се избягва трансфузията на еритроцитна маса с цел да се минимализира риска за алосенсибилизация.

При терапия на хроничната анемия ползите от хемотрансфузия надвишават рисковете при пациентите, при които:

- Терапията с ESA е неефективна (хемоглобинопатии, костно-мозъчна недостатъчност, резистентност към ESA)

- Рисковете от лечението с ESA са по-големи от ползите (предшестващо или настоящо злокачествено заболяване, прекаран инсулт)

Препоръчва се решението за извършване на кръвопреливане при пациент с ХБН и с хронична анемия да се базира не само на граничните стойности на Hb, но и на наличието или не на симптоми, обусловени от анемията.

Спешна терапия на анемията

В определени клинични ситуации, когато ползите превишават рисковете, се препоръчва провеждането на хемотрансфузия:

- Необходимост от бърза корекция на анемията за стабилизиране на състоянието на пациента (остър кръвоизлив, нестабилна исхемична болест на сърцето - ИБС)

- Когато се налага бърза предоперативна корекция на Hb. (ЗВ)

* KDIGO (www.kdigo.org) е международна фондация, създадена през 2003. Тя е управлявана от американската National Kidney Foundation, с основна цел разработка и популяризиране на указания за диагностика и терапия на бъбречни заболявания

** TREAT - Trial to Reduce cardiovascular Events with Aranesp Therapy (http://clinicaltrials.gov/show/NCT00093015)

Използвани източници:

1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Anemia Work Group. KDIGO сlinical practice guideline for anemia in chronic kidney Disease. Kidney Int. . Suppl. 2012; 2 (4): 283-335 www.nature.com/kisup/journal/v2/n4/index.html и www.kdigo.org/clinical_practice_guidelines/pdf/KDIGO-Anemia%20GL.pdf

2. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease.

Kidney Int. Suppl. 2013; 3 (1):19-62 www.kdigo.org/clinical_practice_guidelines/pdf/CKD/KDIGO_2012_CKD_GL.pdf