Нови медикаменти за лечение на бронхиална астма



01/05/2013

Разработваните в момента нови медикаменти за бронхиална астма (БА) имат за цел не само подобряване на контрола на заболяването при пациентите с незадоволителен контрол на фона на конвенционалната терапия, но и постигане на излекуване без рецидивиране на симптомите след спиране на терапията.

БА засяга около 300 милиона души в света, като честотата й се увеличава, особено в развиващите се страни. В миналото тя се разглеждаше като заболяване с доминираща бронхоконстрикция, поради освобождаване на медиатори от мастоцитите, водещи до контрахиране на бронхите, и се лекуваше предимно с бронходилататори.

Днес БА се приема за възпалително заболяване на дихателните пътища, с фокус върху антиинфламаторната терапия.

Инхалаторните кортикостероиди (inhaled corticosteroids - ICS, ИКС) промениха изцяло лечението на БА, като доведоха до постигане на по-добър контрол на симптомите, значително намаление на честотата на хоспитализациите и по-добра прогноза.

Съвременното лечение на астмата е високоефективно - при повечето пациенти се постига добър контрол на заболяването чрез редовно приложение посредством устройства за инхалиране на ICS със или без дългодействащи бета2-агонисти (long-acting beta2-agonists - LABA, ДДБА).

Основната причина за незадоволителен контрол на симптомите е лошият комплайънс на пациентите - 80% oт болните, с трудно поддаваща се на лечение астма, не прилагат редовно предписаната им инхалаторна терапия. Това се дължи както на страха от дългосрочни странични ефекти на кортикостероидите, така и от инхалаторния начин на приложение - установено е, че пероралният прием е предпочитан от повечето болни.

Дори при редовно приложение, ICS не променят съществено хода на заболяването и не водят до дефинитивно излекуване, а при 5 до 10% oт пациентите не се постига адекватен контрол въпреки правилното приложение на ефективна инхалаторна терапия. Това е причината да се търсят нови лекарствени средства, които биха могли да се прилагат при БА.

Необходимост от нови терапевтични алтернативи при БА

Основна трудност за разработването на (инвестирането в) нови медикаменти за лечение на БА е, че наличните терапевтични средства, в частност инхалаторните устройства за комбинирано приложение на медикаменти, са високоефективни, относително евтини и безопасни.

Изискванията към новите медикаменти, които се разработват за лечение на БА, са: ефективност при тежка, неконтролирана БА; перорално приложение, което да бъде също толкова ефикасно, колкото и инхалаторното, но да е лишено от странични ефекти; потенциал за модифициране на хода на заболяването и дори постигане на излекуване.

На тези изисквания се базира подобрението на вече съществуващите терапевтични алтернативи, като ICS и LABA. В резултат на по-доброто разбиране на патогенезата на БА, се разработват нови медикаменти, например блокерите на цитокините.

Натрупват се все повече данни, че съществуват различни фенотипове на бронхиалната астма. Тъй като лечението става все по-специфично, като например блокиране на определени цитокини или кинази, то е необходимо да се идентифицира фенотипът на заболяването при отделния пациент. Например, приложението на насоченото срещу имуноглобулин Е (IgE) антитяло omalizumab е ефективно само при болните с алергична астма с повишени стойности на IgE.

Нови бронходилататори

Бронходилататорите имат важно значение за превенция и облекчаване на бронхоспазъма и на причинения от него задух. Важно постижение е въвеждането в клиничната практика на LABA salmeterol и formoterol, чието действие продължава над 12 часа.

Tези медикаменти имат адитивно на кортикостероидите действие, като инхалаторните устройства, съдържащи фиксирана комбинация от LABA и ICS, са най-ефективната налична терапия на БА.

В момента се разработват няколко още по-дългодействащи бета2-агонисти (ultra-LABA) - indacaterol, carmoterol, vilanterol и olodaterol, чиято продължителност на действие е >24 часа и позволява еднократно дневно дозиране.

Дългодействащият антагонист на мускариновите рецептори (антихолинергик) tiotropium bromide има по-слабо изразен бронходилататорен ефект от бета2-агонистите и се използва предимно при хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ), но е от полза като допълнителна терапия при някои пациенти с тежка астма. Разработват се и някои дългодействащи мускаринови антагонисти (long-acting muscarine antagonists - LAMA, ДДМА), които са подходящи за еднократно дневно дозиране.

Създаването на нови класове бронходилататори е трудна задача и новите медикаменти, например аналозите на вазоактивния интестинален пептид (VIP), имат редица странични ефекти поради по-мощния им вазодилататорен, отколкото бронходилататорен ефект.

Нов клас бронходилататори са агонистите на рецепторите за горчив вкус (TAS2R), включително quinine и chloroquinе.

Правят се опити за разработване на инхалаторни устройства, съдържащи тройна комбинация от LABA, LAMA и ICS. Te могат да бъдат от полза при пациентите с тежка БА, но недостатък е невъзможността за промяна на дозата на отделните компоненти, а също и потенциалът за взаимодействие между тях, с вероятност за нарушаване на депозицията им.

Нови кортикостероиди

ICS (beclomethasone dipropionate, budesonide, fluticazone proproinate, flunisolide, mometasone furoate, triamcinolone acetonide) са най-ефективната антиинфламаторна терапия при БА и са ефикасни при почти всеки пациент. Но всички налични към момента ICS се резорбират от белите дробове, което увеличава риска от системни странични ефекти.

Поради това, усилията са насочени към разработване на по-безопасни ICS, с понижена системна бионаличност, намалена резорбция от белите дробове или такива, които се инактивират в циркулацията.

Cilesonide (CIS) е по-нов представител на ICS. Той е пролекарство и се превръща в белите дробове в активен метаболит - des-ciclesonide (desisobutyryl-cilesonide, des-CIS), който от своя страна има 100 пъти по-висок афинитет към глюкокортикоидния рецептор отколкото CIS. Поради това, des-CIS постига много висока противовъзпалителна активност в белия дроб (локална активация).

Основни предимства на CIS в сравнение с други ICS, са неговата много ниска системна бионаличност (под 1%), като 99% от медикамента се метаболизират при първо преминаване в черния дроб.

СIS има много висока липофилност, като 52% от неговия активен метаболит се отлага в белия дроб. Това определя високата ефективност на този ICS на фона на плацебо-сравними нежелани локални странични ефекти (като орална кандидоза, дисфония и кашлица). СIS притежава и висока способност за свързване с протеините (99%), което води до ограниченото му взаимодействие със системните рецептори и съответно - до намален риск за дългосрочни нежелани системни ефекти (2, 3).

Глюкокортикортикоидите (GC) оказват своя ефект чрез свързване и активиране на техния рецептор (GR). Активираният рецептор след това се свързва с GC response elements (GREs) в резултат, на което се осъществяват двата основни механизма на действие на тези медикаменти- трансрепресията, на която се дължат повечето от положителните противовъзпалителни ефекти, и активираната транскрипция (трансактивацията), отговорна за нежеланите странични ефекти.

Чрез дисоциираните стероиди (dissociated steroids) се прави опит да се създадат медикаменти с противовъзпалителен ефект (запазена трансрепресионна функция), но без странични ефекти (дисоциирана трансактивация). Това теоретично е възможно, но in vivo дисоциацията се губи и този вид стероиди продължават да имат много от нежеланите странични ефекти на конвенционалните GC.

Нестероидните селективни глюкокортикоидрецепторни активатори (selective glucocorticoid receptor activators - SEGRA), като AL-438 и maprocorat, също са в етап на клинични проучвания.

Кортикостероидите водят до блокиране на инфламаторните гени, като привличат ядрения ензим хистон деацетилаза-2 (histone deacetylase-2 - HDAC2) до активирания ген. Активаторите на този ензим биха могли да имат противовъзпалителни ефекти или да увеличат това действие на кортикостероидите.

Средства, насочени срещу алергичното възпаление при БА

Инфламаторният процес в дихателните пътища при БА се характеризира с активация на мастоцитите, инфилтрация с еозинофили и повишен брой на Th2-клетките. Всички те водят до освобождаване на множество цитокини, възникване на хронично възпаление и ремоделиране на дихателните пътища - хипреплазия на мукусните жлези, задебеляване на гладката мускулатура, фиброза, неоваскуларизация.

Правят се опити за разработване и на нови лекарствени средства, блокиращи медиаторите на алергичното възпаление.

Средства, насочени срещу липидните медиатори

Повече от 100 медиатора участват в комплексния възпалителен процес при БА, поради което блокирането на синтеза или на рецепторите само на един медиатор е малко вероятно да бъде ефективно.

Единствените медиаторни антагонисти, които понастоящем се използват при терапията на БА, са антилевкотриените (като montelukast), които блокират селективно cysteinyl-leukotriene тип 1 (CysLT1)-рецепторите в гладкомускулните клетки на бронхиалното дърво и в макрофагите в епитела на дихателните пътища (по този начин те инхибират свързването на цистеинил левкотриените с CysLT1 рецепторите). Въпреки това, тези медикаменти са по-малко ефективни отколкото ICS (2).

Фосфолипаза А2 (рhospholipase A2 - PLA2) потиска образуването на липидни медиатори от мембранните фосфолипиди и теоретично би трябвало да е ефективна при БА. Все още, обаче, не е установено кои изоформи на PLA2 трябва да се блокират - секреторните или цитозолните, и е трудно да се открият безопасни и селективни инхибитори.

Ензимът 5-липоксигеназа (5-lipo-xygenase - 5’-LO) действа чрез активиращ протеин 5’LO-activating protein (FLAP) и няколко нови 5’-LO и FLAP инхибитори са включени в клинични проучвания.

Тези медикаменти биха били по-ефективни при пациентите с неутрофилно възпаление, например при пушачи, тъй като блокират продукцията на левкотриен (LT)B4, но нямат ефект при БА с леко изразени симптоми.

Простагландин (PG)D2 се освобождава от мастоцитите, Th2 (T-helper 2)-клетките и дендритните клетки и активира DP2-рецептора, известен още като хемоатрактантен хомоложен рецептор, експресиран върху Th2-клетките (chemoattractant homologous receptor expressed on Th2 cells - CRTh2), който медиира хемотаксиса на Th2-клетките и еозинофилите.

В етап на клинични проучвания за приложението им при БА са поне три CRTh2-антагониста (AMG-853, OC000459 и MK-2746). Предварителните резултати показват клиничната им ефективност като перорална терапия при астма и алергичен ринит.

Модулатори на цитокините

Цитокините играят ключова роля за възникване на хроничното възпаление и за ремоделирането на дихателните пътища, поради което са важна мишена за блокиране при БА. Над 50 са участващите в патогенезата на БА цитокини и ефектът от блокирането на някои от тях вече се изследва в клинични проучвания.

Все повече нараства интересът за блокиране на интерлевкин (IL)-13, който регулира образуването на имуноглобулин Е (IgE), особено при тежка астма.

Pitrakinra е изменена форма на IL-4, която блокира IL-4Ralpha, общият рецептор за IL-4 и IL-13. Когато се приложи чрез небулизатор, този двоен IL-4/IL-13 антагонист значително понижава късния отговор към инхалаторни алергени при пациентите с леко изразени симптоми на БА и в момента е във фаза 2 на клинични проучвания.

IL-5 играе изключително важна роля при еозинофилното възпаление. Резултати от наскоро проведени проучвания показаха, че антитяло, което го блокира (mepolizumab), понижава честотата на пристъпите при подбрани пациенти с персистираща еозинофилия в спутума въпреки приложението на високи дози ICS, но не е установено подобрение на симптомите, белодробната функция или хиперреактивността на дихателните пътища.

Друг цитокин, който е мишена при БА, е тумор некротичният фактор (tumor necrosis factor -TNF)-alpha. Няколко неконтролирани или малки клинични проучвания показаха, че анти-TNF терапиите (блокиращото TNF антитяло infliximab или разтворимият рецептор etanercept) могат да бъдат от полза за понижаване на тежестта на симптомите, честотата на екзацербациите и хиперреактивността на дихателните пътища при хората с тежко изразена астма.

Резултатите от наскоро проведено голямо мултицентърно изпитване с антитялото golimumab, обаче, не показаха наличието на благоприятен ефект върху белодробната функция, симптомите или честотата на пристъпите. Освен това, е била регистрирана повишена честота на пневмония и злокачествени заболявания.

Няколко други блокери на цитокините се изследват при пациентите с БА, включително IL-9, IL-17, IL-25, IL-33, гранулоцитно-макрофагеален колония стимулиращ фактор (granulocyte-macrophageal colony-stimulating factor - GM-CSF) и тимусен стромален лимфопротеин (TSLP). IL-17 вероятно е медиатор на неутрофилното възпаление при тежка астма.

Цитокините като терапевтично средство

Някои цитокини инхибират възпалителния процес при БА и могат да се прилагат терапевтично. Например, IL-10 притежава редица противовъзпалителни ефекти и секрецията му е понижена при БА, особено при пациентите с по-тежко изразени симптоми. IL-10 е ефективен при животински модели, но ефикасността му при хората все още не е доказана.

IL-12 регулира баланса между Th1 и Th2 клетките и понижава броя на Th2 лимфоцитите, като потиска еозинофилното възпаление и намалява нивата на IgE. Въпреки че повторното инжектиране на IL-12 понижава нивата на циркулиращите еозинофили при пациентите с БА, то не редуцира отговора към инхалаторни алергени и хиперреактивността на дихателните пътища. Освен това, този цитокин има неприемливи странични ефекти, сред които и опасни сърдечни аритмии.

Тип I (IFN-alpha, IFN-beta) и тип III (IFN-gamma1/IL-29) интерфероните имат противовирусни и противовъзпалителни ефекти и секрецията им може да е нарушена при БА. Това води до увеличена податливост към инфекции с респираторни вируси, като риновируси и респираторно-синцитиален вирус (RSV), които са най-честата причина за възникване на пристъпи. Инхалаторно приложените IFN-beta или IFN-gamma може да е от полза при превенцията или лечението на обусловените от вируси екзацербации на БА.

Антагонисти на хемокините. Хемокините са малки цитокини, привличащи клетки на възпалението (включително мастоцити, еозинофили, Th2-клетки) в дихателните пътища. Особен интерес представлява рецепторът за хемокините CCR3, който се експресира предимно върху еозинофилите и медиира хемотаксисния отговор към CXCL11 (eotaxin), който се секретира при БА. CCR3 се експресира и върху мастоцитите, и върху някои Th2-клетки.

Няколко малки молекулни инхибитори на CCR3 бяха включени в клинични изпитвания, но няма данни за ефективността им при астма, тъй като в повечето случаи лечението бе прекратявано поради токсичност.

Други хемокинни рецептори, които са мишена при терапията на БА, са CCR2 върху моноцитите и Т-клетките, CXCR2 върху неутрофилите и моноцитите, и CCR4, CCR8 и CXCR4 върху Th2-клетките. Блокиращите антитела срещу CCR4 водят до изразено и продължително понижение на Th2-клетките и до потискане на белодробното възпаление при животински модели.

При някои пациенти с тежка астма доминират неутрофилите и са налице увеличени концентрации на CXCL8 (IL-8), който действа чрез CXCR2. Няколко малки молекулни CXCR2 антагонисти, като SCH527123, са разработени за приложение при ХОББ, но могат да бъдат ефективни и при астма с доминиране на неутрофилите във възпалителния инфилтрат.

Нови противовъзпалителни средства

Фосфодиестеразни инхибитори. Инхибиторите на фосфодиестераза-4 (phosphodiesterase (PDE)-4 имат широк спектър от противовъзпалителни ефекти, като инхибират Т-клетките, еозинофилите, мастоцитите и са високоефективни при животински модели на БА.

PDE4-инхибиторът за перорално приложение, roflumilast, потиска алергичния отговор при БА, понижава симптоматиката и води до подобрение на белодробната функция, подобно на ниските дози ICS. Основното ограничение на този клас медикаменти е високата честота на странични ефекти - гадене, главоболие, диария - които ограничават повишаването на дозата им.

По-голямата част от противовъзпалителните ефекти изглежда са медиирани от PDE4B, докато гаденето и повръщането се обуславят от PDE4D. Това дава основание да се смята, че PDE4B-селективните инхиботори могат да бъдат по-добре толерирани. Друг подход е PDE4-инхибиторите да се прилагат инхалаторно, но до настоящия момент този начин е неефективен.

В процес на разработване са инхалаторни PDE3/4 инхибитори, които имат предимството, че осигуряват бронходилатация чрез инхибиране на PDE3.

Киназни инхибитори. Kиназите играят ключова роля при регулиране на експресията на гените за възпалението при БА. Нуклеарният фактор kappa-B (nuclear factor-kappaB - NF-kappaB) участва в тази регулация.

Малки молекулни инхибитори на ключовия ензим IKK2/IKKbeta (inhibitor of карра B kinase - инхибитор на карра В киназа ) блокират възпалението, индуцирано от активацията на NF-карраB, и са във фаза на предклинични проучвания.

Митоген-активираната протеин киназа (mitogen-activated protein kinase (MAPK) играе ключова роля при активацията на GATA3 - транскрипционен фактор, който регулира Th2-клетъчната диференциация и експресия на Th2 цитокините. Кортикостероидите блокират активацията на GATA3 и точно на това тяхно действие подражават p38 MAPK инхибиторите.

Фосфоинозитид-3- киназа (рhos-phoinositide-3-kinase - PI3K) също регулира възпалението и има няколко изоформи. Активирането на една от тях - PI3Kgamma води до понижен отговор към кортикостероидите чрез потискане на HDAC2. Поради това се смята, че PI3Kgammа инхибиторите имат потенциала да доведат до обратно развитие на кортикостероидната резистентност при тежка БА.

Theophylline е селективен инхибитор на PI3Kdelta и негови деривати, които са лишени от инхибиращ ефект върху фосфодиестеразата, биха били от терапевтична полза.

Трицикличният антидепресант nortriptyline също е насочен срещу PI3Kdelta и води до обратно развитие на кортикостероидната резистентност. Няколко селективни инхибитора на PI3Kdelta са в етап на клинични проучвания за приложение при БА.

Основното опасение за новите киназни инхибитори е, че те биха имали много странични ефекти, тъй като техните мишени се намират в много клетъчни типове. Формите за инхалаторно приложение може би ще имат по-приемлив профил на безопасност.

Блокиране на адхезионните молекули. Друг подход за потискане на възпалението е блокиране на адхезионните молекули, които привличат възпалителните клетки от циркулацията към дихателните пътища. Например малки молекулни инхибитори на много късния антиген-4 (very late antigen-4 - VLA-4), привличащ еозинофилите и Т-клетките, са били ефективни при животински модели, но засега не и при хора с БА.

PPAR gamma-агонисти. Агонистите на пероксизомния пролифератор-активиран рецептор гама (рeroxisome proliferator-activated receptor gamma - PPAR gamma) имат широк спектър от противовъзпалителни ефекти, включително инхибиране на макрофагите, Т-клетките и неутрофилното възпаление, като полиморфизмите на PPAR gamma гена се свързват с повишен риск за астма.

PPAR gamma агонистът rosiglitazone е довел до слабо изразено подобрение на белодробната функция при пушачи с БА, при които ICS са били неефективни и до умерено (15%) понижение на късния отговор към инхалаторни алергени при пациенти с БА. Тези данни сочат, че PPAR gamma агонистите, като тиазолидиндионите, имат малък терапевтичен потенциал при лечението на БА.

Антиалергични терапии

Анти-IgE терапия. Рекомбинантното хуманизирано моноклонално антитяло omalizumab, което свързва циркулиращия имуноглобулин Е (IgE) и по този начин блокира неговото закачване за IgE рецепторите върху повърхността на мастоцитите и базофилните левкоцити, се прилага при терапията на пациенти с БА и повишени нива на свободни IgE. Медикаментът намалява също така експресията на IgE рецепторите върху мастните клетки и понижава синтеза на IgE от В клетките. Неговото приложение при пациенти с астма води до намалена нужда от ICS, понижена честота на екзацербациите и подобрена белодробна функция.

В период на разработване са и анти-IgE антитела с по-мощен Ig-E медииран противовъзпалителен ефект.

Алергените се свързват с нискоафинитетния IgE рецептор (FcepsilonRII, наричан още CD23), както и с високоафинитетния FcepsilonRI рецептор на различни клетки на имунната система, включително T- и B-лимфоцитите. Анти-CD23 антитялото lumiliximab е добре толерирано и понижава концентрациите на IgE при БА, но все още липсват данни за ефикасността му в клинични условия.

Инхибитори на мастоцитите. Активирането на мастоцитите, чрез освобождаване на бронхоконстрикторни медиатори, е важен механизъм, обуславящ симптомите на БА, поради което блокирането на мастоцитите отдавна е мишена за откриване на нови медикаменти.

Кромоните (натриев cromoglycate и nedocromil sodium) са ефективни при блокирането на отговора към провокиращи фактори (алергени и студен въздух), които осъществяват действието си чрез активиране на мастоцитите, но поради кратката им продължителност на действие (един до два часа), те не са ефективни като дългосрочни контролери.

Toчният молекулен механизъм на тяхното действие не е установен, но се смята, че биха могли да модулират хлоридните канали. По-нататъшните изследвания биха дали възможност за разработване на медикаменти с по-продължително действие.

Имунотерапия

Терапевтичните средства, насочени срещу имунните нарушения при БА, предизвикват значителен интерес, тъй като те биха имали потенциала за модифициране на хода на заболяването и дори за постигане на излекуване. Това, обаче, е за сметка на повишена честота на дългосрочни нежелани ефекти.

Алергенната имунотерапия чрез подкожно инжектиране на алерген не е много ефективна при контролирането на БА, а освен това съществува и риск от анафилаксия. Сублингвалната имунотерапия се толерира добре и показва известна ефикасност при БА, но са необходими по-дългосрочни проучвания и извършване на сравнение с ICS.

Няколко подхода се базират на приложението на ваксини с цел преминаване от Th2 към Th1 доминиране, включително ваксиниране с непатогенни бактерии като Mycobacterium vaccae или с CpG олигодеоксинуклеотиди, които са насочени срещу toll-like рецептора (TLR)-9.

Дендритните клетки играят ключова роля при регулиране на хроничното възпаление при БА чрез освобождаване на цитокини и хемокини, които са важна мишена за терапията. За няколко класа медикаменти беше демонстрирано, че потискат активацията на миелоидните дендритни клетки, като това от своя страна намалява еозинофилното възпаление при животински модели, включително действието на простациклин (PGI2) върху IP-рецепторите и на PDD2 върху DP1-рецепторите

Простациклиновият аналог за инхалаторно приложение iloprost показа при миши модели на астма, че потиска възпалителния процес в дихателните пътища чрез предотвратяване на миграцията на миелоидните дендритни клетки към регионалните лимфни възли.

Сфингозин-1-фосфатът (sphin-gosine-1-phosphate - S1P) е лизофосфолипид, освобождаван от активираните имунни клетки. Инхалирането на S1P или на неговия стабилен аналог or fingolimod (FTY-720) в голяма степен понижава индуцираното от алергени възпаление при сенсибилизирани мишки и предотвратява миграцията на дендритните келтки към регионалните лимфни възли.

Към настоящия момент fingolimod се използва като имуносупресивна терапия, но чрез инхалаторното му приложение могат да се избегнат потенциални странични имуносупресивни ефекти.

Перспективи

Нито една от наличните в момента терапевтични алтернативи за приложение при БА няма дългосрочен ефект върху възпалението или ремоделирането на дихателните пътища, поради което те не водят до промяна на хода на болестта или до излекуване.

Смята се, че приложението на ваксини би имало потенциала да доведе до обратно развитие на абнормната имунна регулация при БА. Но дългосрочните последствия от такъв подход трябва да бъдат внимателно оценени, особено като се има предвид, че той ще се прилага при деца още при изявата на болестта.

Особено голяма е необходимостта за по-ефективно лечение на пациентите с БА, която е относително резистентна на приложението на кортикостероиди. Тези пациенти имат някои общи особености с пациентите с ХОББ, които са резистентни на стероиди. Това означава, че откриването на нови медикаменти за приложение на ХОББ може да предостави терапевтична алтернатива за пациентите с тежка астма.

Друга ниша за лечението на БА е разработването на ефективна терапия за перорално приложение при пациентите с леко до умерено изразени симптоми на болестта. Това е много голямо предизвикателство, защото лекарствените средства, които могат да са ефикасни, биха имали редица странични ефекти, което ги прави по-малко полезни от съвременната инхалаторна терапия. (ЗВ)

Използвани източници:

1. Barnes P. New drugs for asthma. Semin Respir Crit Care Med. 2012;33(6):685-694 www.nature.com/nrd/index.html

2. Patel R., Schleimer R. Current, new and emerging asthma therapies. Adv Stud Med 2008; 8 (3): 70-78 www.jhasim.com/files/articlefiles/pdf/Patel-Article%203.pdf

3. Dahl R. Ciclesonide for the treatment of asthma.Ther Clin Risk Manag. 2006; 2(1): 25-38