Нови европейски стандарти за терапия на остеопороза при жени след менопаузата



01/05/2013

European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) и International Osteoporosis Foundation (IOF) публикуваха нови указания за лечение на постменопаузална остеопороза (1).

Най-често прилаганите лекарства за терапия на остеопорозата при жени след менопаузата в Европа са: raloxifen; бисфосфонатите alendronate, ibandronate, risendronate и zoledronic acid; медикаменти, производни на паратироидния хормон; denosumab; strontium ranelate.

1. Селективни модулатори на естрогенните рецептори (SERMs) са нестероидни медикаменти, които се свързват с естрогенния рецептор и действат като агонисти или антагонисти, в зависимост от таргетната тъкан.

Механизмът им обусловен от активността на tamoxifen (естрогенен антагонист в тъканите на гърдата) - парциален агонист в костната тъкан, който намалява загубата на костна тъкан при постменопаузални жени:

- raloxifene е единственият SERM, който се прилага за лечение на постменопаузална остеопороза. Данните от проучването MORE* доказаха, че медикаментът намалява загубата на костна тъкан и риска за вертебрални фрактури с 30-50% при постменопаузални жени с ниска костна минерална плътност (КМП), със или без предходни вертебрални фрактури. Не е установено намаление на честотата на не-вертебрални фрактури, освен при жените с предходни тежки вертебрални фрактури (най-високо рисковата група).

MORE е плацебо-контролирано проучване с продължителност четири години, по време на което най-значимият нeжелан страничен ефект, свързан с приложението на raloxifen, е бил дълбоката венозна тромбоза (ДВТ).

Регистрирано е сигнификантно (с 60%) и продължително намаление на риска за инвазивен рак на гърдата, което в последствие е потвърдено и в проучването STAR - при високорискови пациентки, raloxifene е намалил риска за заболяването в същата степен като tamoxifen.

Проучването RUTH* е извършено при постменопаузални жени с висок риск за сърдечносъдови заболявания. Установено е, че raloxifene няма ефект върху сърдечносъдовата смърт, честотата на исхемичната болест на сърцето и инсулта. Ралоксифен, поради добрия си профил на ефективност и безопасност, може да се прилага за превенция и терапия на постменопаузална остеопороза.

- bazedoxifene е SERM, който е одобрен в Европа, но се прилага само в Испания и Германия. Резултатите от фаза 3 клинични проучвания доказаха, че медикаментът намалява сигнификантно риска за нови вертебрални фрактури, като увеличава КМП и има благоприятни ефекти върху маркерите за костен обмен и липидния профил.

При жени с повишен риск за фрактури, bazedoxifene намалява значително риска за не-вертебрални фрактури. За разлика от raloxifene, ефикасността на bazedoxifene е зависима от степента на риска за фрактури, оценен чрез FRAX (разработен от СЗО алгоритъм за оценка на 10-годишния риск за остеопоротични фрактури, www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp). Подобно на raloxifene, най-честите неблагоприятни странични ефекти са ДВТ, крампи на мускулите на краката и топли вълни.

2. Бисфосфонатите са аналози на пирофосфата, които имат силен афинитет към костния апатит. Те са мощни инхибитори на костната резорбция чрез намаляване на активността на остеокластите и ускорение на тяхната апоптоза. Силата на действие и химическият афинитет на бисфосфонатите към костната тъкан определя техните ефекти, които се различават между различните производни:

- alendronate намалява наполовина честотата на фрактури на ниво китка, бедрена кост и гръбначни прешлени при жени с предходни преобладаващи вертебрални фрактури, което е доказано в проучването Fracture Intervention Study.

- risendronate намалява честотата на вертебрални и не-вертебрални фрактури с 40-50% и 30-36% съответно при жени с предходни предимно вертебрални фрактури. Резултатите от голямо популационно проучване при възрастни пациентки показа, че risendronate намалява сигнификантно (с 30%) риска за бедрени фрактури.

- ibandronate снижава риска за вертебрални фрактури с 50-60%, като намалението на не-вертебралните фрактури е само при жени с Т-score по-малък от -3. Сравнителни проучвания доказаха, че пероралното приложение на ibandronate 150 mg веднъж месечно е еквивалентно или превъзхожда дневния прием на медикамента по отношение увеличението на КМП и намалението на маркерите на костен обмен. По подобен начин са установени предимствата на интравенозната пред пероралната лекарствена форма на медикамента.

- zoledronic acid, прилагана под формата на кратка венозна инфузия веднъж годишно, намалява честотата на вертебрални (със 70%) и бедрени (с 40%) фрактури при постменопаузална остеопороза. Освен това, медикаментът намалява риска за фрактури и фатален изход, когато се прилага скоро след първа фрактура на бедрената кост.

Профилът на безопасност на бисфосфонатите е благоприятен, като най-честите нежелани странични ефекти са леки гастро-интестинални нарушения и езофагит, както и фебрилитет с костни и мускулни болки при интравенозно приложение.

При болни със злокачествени заболявания са описани случаи на остеонекроза на челюстта при интравенозното приложение на високи дози pamidronate или zolendronate. Честотата на остеонекроза при пациенти на терапия с перорални или интравенозни форми на бисфосфонати е много ниска (около 1/100 000 случая).

- etindronate e слаб бисфосфонат, който намалява честотата на вертебрални фрактури за период до две години, без значими ефекти върху честотата на не-вертебрални фрактури. По тази причина, etindronate не се препоръчва като първа линия терапия на остеопорозата в повечето европейски страни.

- clodronate e относително слаб бисфосфонат, който намалява риска за вертебрални и не-вертебрални фрактури. Прилага се за лечение на неопластични костни заболявания, но за лечение на остеопороза е лицензиран само в някои страни.

3. Пептиди и производни на паратиреоидния хормон (PTH). Интермитентното приложение на PTH под формата на дневни подкожни инжекции е свързано с увеличение на броя и активността на остеобластите, което води до увеличена КМП и подобрение в скелетната архитектоника.

Интактната молекула PTH (1-84 аминокиселини) и teriparatide (1-34 N-термилния фрагмент) се използват за лечение на остеопороза. На базата на сравнение на молекулното им тегло, еквивалентната доза teriparatide, в сравнение с PTH, е 25% (т.е. 20 и 40 mcg teriparatide са еквивалентни съответно на 80 и 160 mcg 1-84 PTH).

Терапията и с двата медикамента намалява сигнификантно риска за вертебрални фрактури, като teriparatide намалява вероятността и за не-вертебрални фрактури. Препоръчителните дози са teriparatide 20 mcg и PTH 100 mcg дневно под формата на подкожни инжекции.

Приложението на PTH е изследвано за периоди от 18-24 месеца, а ползотворните ефекти на teriparatide върху не-вертебралните фрактури персистират до 30 месеца след преустановяването на терапията. Най-честите нежелани странични ефекти при прилагане на PTH и teriparatide са гадене, болка в крайниците, главоболие и световъртеж.

При нормокалциемични пациенти може да се наблюдава леко и преходно повишение на серумния калций, след приложението на PTH или teriparatide. Серумните концентрации на калций достигат максимум на 4-6 час и се нормализират 16-24 часа след всяка доза. Тъй като промяната е незначителна, не се препоръчва рутинно мониториране на серумния калций.

PTH и teriparatide могат да повишат леко и уринната екскреция на калций, но епизодите на хиперкалциурия не се различават значимо от тези при пациенти на плацебо. Въпреки това, тези медикаменти трябва да се прилагат с повишено внимание при активна или скорошна уролитиаза, поради риск за влошаване на заболяването, както и при тежко бъбречно увреждане.

Приложението на PTH и teri-paratide е противопоказано при увеличен костен обмен (съществуваща хиперкалциемия; метаболитни костни заболявания освен първична остеопороза, включително хиперпаратиреоидизъм и болест на Paget; повишение на алкалната фосфатаза с неясна причина; предходна външна или имплантационна лъчетерапия на скелета; наличие на злокачествени костни заболявания или метастази).

4. Strontium ranelate се прилага за лечение на постменопаузална остеопороза за намаляване на риска за вертебрални и бедрени фрактури. Точният механизъм на действие на медикамента все още е неясен.

Резултатите от проучвания с продължителност до пет години доказаха ефикасността на strontium ranelate при спинални и невертебрални фрактури при различни групи пациенти (със или без предходни вертебрални фрактури, пациентки >80 годишна възраст).

Подобно на raloxifene, мета-анализ на фаза 3 клинични проучвания доказа, че ефикасността на strontium ranelate е независима от нивото на риска за фрактури, оценен чрез FRAX.

Данните от различни дългосрочни изследвания (за период от 5-10 години) показаха, че приложението на strontium ranelate намалява риска за вертебрални (с 35%) и не-вертебрални (с 38%) фрактури, в сравнение с палцебо.

Профилът на сърдечносъдова безопасност на медикамента в момента се оценява от Европейската агенция по лекарствата (ЕМА), която препоръча временни мерки за ограничаване на неговото приложение (2).

Съгласно тези ограничения, публикувани през април, strontium ranelate трябва да се използва на настоящия етап само за лечение на тежка остеопороза при постменопаузални жени с висок риск за фрактури. Той не трябва да се прилага при пациенти с исхемична болест на сърцето, периферно съдово заболяване, мозъчносъдова болест или недобре контролирана хипертония.

5. Denosumab е напълно човешко антитяло срещу лиганда на рецепторния активатор на нуклеарния фактор NFkB (RANKL). Ефикасността на медикамента (в доза 60 mg подкожно на всеки шест месеца) е изследвана при постменопаузални жени с остеопороза.

След период на наблюдение от три години е установено сигнификантно намаление на нови вертебрални (с 68%), на клиничните вертебрални (с 69%), не-вертебралните (с 20%) и бедрените (с 40%) фрактури.

Продължаването на клиничното изследване до пет години е установило допълнително увеличение на КМП на ниво лумбални прешлени и бедро, в сравнение с плацебо. Ползотворните ефекти на denosumab са били със значително предимство при болните с висок риск за фрактури.

Комбинирана и секвенциална терапия

Тези режими на лечение включват успоредно или секвенциално приложение на медикаменти със сходен (например инхибитори на костната резорбция) или различен механизъм на действие (например инхибитор на резорбцията плюс анаболен медикамент).

Резултати от проучвания показаха, че приемът на инхибитор на резорбцията (бисфосфонат или SERM), след терапия с аналози на PTH, поддържа и дори увеличава ползотворните ефекти върху костната структура.

Други фармакологични терапии

1. Calcitonin е ендогенен полипептиден хормон, който инхибира остеокластната костна резорбция. Калцитонинът от сьомга е 40-50 пъти по-силен от човешкия, като повечето проведени клинични изпитвания са с него. Той може да се прилага инжекционно или назално, което осигурява с 20-50% по-голяма бионаличност (20 IU назален calcitonin е еквивалентен на 50 IU от инжекционната форма).

Calcitonin увеличава в умерена степен КМП на ниво лумбални прешлени и предмишница. Той намалява риска за вертебрални фрактури, макар че това се оспорва от някои изследователи.

Ефектът върху не-вертебралните фрактури е неясен. Calcitonin има аналгетичен ефект при жени с остри вертебрални фрактури, което се дължи на различни от антирезорбтивните му механизми.

Продължителното приложение на медикамента е ограничено от необходимостта от многократно инжектиране и високата цена на назалната лекарствена форма, поради което не се препоръчва като първа линия терапия за остеопороза.

2. Хормонално заместителна терапия (ХЗТ). Въпреки доказано вредните ефекти от ХЗТ, естрогените намаляват ускорения костен обмен, индуциран от менопаузата, и водят до превенция на загубата на КМП на всички скелетни места, независимо от възрастта и продължителността на терапията.

Резултати от обсервационни и рандомизирани клинични проучвания доказаха, че естрогените намаляват риска за вертебрални и не-вертебрални фрактури (включително бедрени) с около 30%, независимо от изходната КМП. При спирането на ХЗТ, загубата на костна маса се увеличава, макар че е възможно известно запазване на протективните ефекти.

Резултатите от мащабното и продължително американско проучване Women’s Health Initiative показаха, че дългосрочните рискове от прилагането на ХЗТ надхвърлят ползите от терапията с тях.

При тази голяма кохорта от постменопаузални жени, комбинираното приложение на конюгиран естроген и medroxyprogesterone acetate е било свързано с 30% увеличение на риска за исхемична болест на сърцето (ИБС) и рак на гърдата и с 40% повишение на риска за инсулт.

Установено е и леко повишен риск за деменция, без да са налице значимо подобрение на свързани със здравното състояние показатели за качество на живот, като нарушение на съня или вазомоторни симптоми.

Последващ анализ доказа, че рискът за рак на гърдата е много по-нисък при жени, които не са приемали ХЗТ. При пациентки с хистеректомия, които са вземали само конюгиран естроген, също е имало значимо повишение на честотата на инсулт, но не и на ИБС и рак на гърдата, което се обяснява с негативните ефекти на medroxyprogesterone acetate.

Макар че някои считат, че предимствата на ХЗТ надвишават рисковете при млади постменопаузални жени, към момента липсва дългосрочно плацебо контролирано проучване в тази област. В повечето страни ХЗТ се препоръчва само за повлияване на менопаузалните симптоми, в минимално ефективните дози за възможно най-кратък период.

3. Производни на витамин D. Alfacalcidol е синтетичен аналог на метаболита на витамин D calcitriol. Alfacalcidol и calcitriol се прилагат в някои страни за лечение на остеопороза. Някои (но не всички) изследвания показват намален риск за вертебрални фрактури.

Ефектите върху КМП не са проучвани подробно. Смята се, че двата медикамента увеличават мускулната сила и намаляват честотата на инцидентни падания при възрастни.

Основен проблем при прилагане на производните на витамин D е риска за хиперкалциемия и хиперкалциурия. Неблагоприятните ефекти на продължителната хиперкалциемия включват нарушение на бъбречната функция и нефрокалциноза. Малкият терапевтичен прозорец налага необходимостта от периодично мониториране на калция в серума и урината. (ИТ)

* MORE - Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation

RUTHE - Raloxifene Use for The Heart

Използвани източници:

1. Kanis J., McCloskey E., Johansson H. et al. Scientific Advisory Board of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) and the Committee of Scientific Advisors of the International Osteoporosis Foundation (IOF). European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporosis International 2013; 24 (1): 23-57 http://link.springer.com/article/10.1007/s00198-012-2074-y/fulltext.html

2. PRAC recommends restriction in the use of Protelos/Osseor www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/human/000560/WC500142021.pdf