Мястото на ivabradine при стабилна ангина: данни от ASSOCIATE и BEAUTIFUL



01/05/2013

Ivabradine* е антиисхемичен медикамент със специфичен механизъм на действие и без изява на странични хемодинамични ефекти. Той има доказана ефективност при повлияване на стенокардните епизоди и миокардната исхемия, подобна на тази на бета-блокерите (ВВ), а добавянето на ivabradine към хронична терапия с ВВ е свързано с допълнителни ползи.

Ivabradine - принципи на действие

Исхемичната болест на сърцето (ИБС) продължава да бъде един от основните здравни проблеми, въпреки напредъка във възможностите за реваскуларизация. Медикаментозното й повлияване включва терапевтични средства за контрол на симптоматиката, както и лечение, насочено към подобряване на прогнозата.

Към терапевтичното подобряване на прогнозата се отнасят промяната в начина на живот и медикаменти от няколко различни класа: антиагреганти, статини, блокери на ренин-ангиотензин алдостероновата система и бета-блокери.

Ivabradine е специфичен и селективен инхибитор на If каналите (f идва от „funny” - смешен) в синусовия възел. Той забавя сърдечната честота (СЧ) без да повлиява артериалното налягане (АН).

Освен това ivabradine не потиска контрактилността на лява камера, съхранява релаксацията, не води до коронарна вазоконстрикция, запазва атриовентрикуларното и интравентрикуларното провеждане.

Ивабрадин може да бъде добавен към други антиисхемични медикаменти. Неговият профил на поносимост и безопасност е отличен. Основните странични ефекти са редки, леки и обратими визуални нарушения, тъй като някои от клетките на ретината също притежават If рецептори.

Синусовата брадикардия би трябвало също да се спомене, въпреки че е спорно дали тя представлява страничен ефект, тъй като се обуславя от основния механизъм на действие на медикамента.

Ivabradine - доказателства от клинични проучвания

В сравнение с плацебо, ivabradine показва дозо-зависимо подобрение във физическия капацитет и предотвратява предизвиканата от натоварване исхемия. Доказано е, че по време на стрес ЕКГ тест ivabradine намалява степента на повишаване на АН и СЧ, и увеличава времето до настъпване на лимитираща стенокардна симптоматика (удължава периода на натоварване, през който болният е свободен от стенокардия) (1).

В проучването INITIATIVE** ефектите на ivabradine са съпоставени с тези на ВВ atenolol при 939 пациенти със стабилна стенокардия (2). След четиримесечно лечение ivabradine 5 mg и 10 mg показва еквивалентни ефекти на atenolol 50 mg и 100 mg съответно по отношение на общата продължителност на натоварването при проведен стрес ЕКГ тест.

При сравнение на ivabradine 7.5 mg два пъти дневно спрямо atenolol 100 mg дневно се установява, че всички параметри на теста с натоварване (обща продължителност на натоварването, време до поява на стенокардия, време до поява на лимитираща ангина и време до поява на 1 mm ST депресия) изпълняват non-inferiority критериите (изпитваният медикамент е поне толкова добър, колкото контролния).

Освен това, при изследване на степента на увеличение на физическия капацитет, свързана с определено понижение на СЧ, се доказва, че ефикасността на ivabradine е по-висока от тази на atenolol (повишение на продължителността на натоварването съответно с 10.1 и 5.6 секунди).

В сравнително голямото проучване ASSOCIATE** (889 участници със стабилна стенокардия) към хроничната терапия с atenolol 50 mg дневно се добавя ivabradine 2 x 7.5 mg или плацебо. Проследяването е четири месеца, а ефективността е оценена със стрес ЕКГ тест - ЕTT (exercise tolerance testing) (3).

Установено е удължаване на общата продължителност на натоварването, на времето до поява на стенокардия и до възникване на лимитираща ангинозна симптоматика, а също така и на времето до изява на депресия на ST сегмента на фона на лечение с ивабрадин в сравнение с плацебо.

Поносимостта към медикамента е добра: значителна брадикардия се наблюдава в 4.2% от случаите в групата с ivabradine (в сравнение с 0.5% при тези с плацебо) и е причина за преустановяване на терапията с медикамента при 1.1% от болните. Леки смущения в зрението са описани при 2% от пациентите.

Дозата на ВВ, използвана в това проучване (atenolol 50 mg), отразява реалната клинична практика според данни от популационни проучвания. Известно е, че въпреки препоръките за титриране на терапията с ВВ до пълната доза с доказана ефективност в клинични проучвания, повечето пациенти приемат дори по-малко от 50% от тази прицелна доза.

Това обикновено се дължи на понижената поносимост към високите дози ВВ, поради настъпването на умора, депресия, бронхоспазъм и еректилна дисфункция. Затова възможността ВВ да бъдат комбинирани с медикамент като ivaradine, който намалява СЧ, без да предизвиква описаните странични ефекти, е от много голямо значение за постигане на оптимален антиангинозен ефект и добър комплайънс на пациентите.

BEAUTIFUL** е мащабно проучване при пациенти със сърдечна недостатъчност (5). Участват близо 11 000 болни с левокамерна фракция на изтласкване под 40%, които са рандомизирани на ivabradine или на плацебо към оптимална медикаментозна терапия и проследени за среден период от 19 месеца.

Изпитването не достига до своята първична крайна цел - намаление на комбинираната честота на сърдечносъдова смъртност, хоспитализация по повод на миокарден инфаркт или сърдечна недостатъчност.

В предварително заложен под-групов анализ (при пациентите с изходна СЧ =/>70 удара/минута) е достигната една от вторичните крайни цели - понижение на честотата на хоспитализациите по повод на миокарден инфаркт или коронарна реваскуларизация на фона на ivabradine.

В допълнителен и публикуван самостоятелно (6) подгрупов анализ в група от 1500 участници със стенокардия и левокамерна систолна дисфункция, ивабрадин постига първичната крайна цел, заложена в BEAUTIFUL: намалява комбинираната честота на сърдечносъдова смъртност и хоспитализации по повод на СН или миокарден инфаркт спрямо плацебо. (ЯС)

* ivabradine (Corlentor) на Servier е регистриран в България

** Акроними на клинични проучвания:

INITIATIVE - INternatIonal TriAl on the Treatment of angIna with iVabradinE versus atenolol

ASSOCIATE - evaluation of the Antianginal efficacy and Safety of the aSsociation Of the If Current Inhibitor ivAbradine with a beTa-blockEr

BEAUTIFUL - MorBidity-mortality EvAlUaTion of the I f inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricULar dysfunction

В уебсайта на списанията МД, Кардио Д и Доктор Д www.spisaniemd.bg има повече от 20 статии за ivabradine

Използвани източници:

1. Borer J., Fox K., Jaillon P. et al. Antianginal and antiischemic effects of ivabradine, an If inhibitor, in stable angina. Circulation. 2003; 107:817-823 http://circ.ahajournals.org/content/107/6/817.short

2. Tardif J., Ford I., Tendera M. et al. INITIATIVE investigators. Efficacy of ivabradine, a new selective I(f) inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J 2005; 26:2529-2536 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/26/23/2529.full

3. Tardif J., Ponikowski P., Kahan T. et al. Efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy: a 4-month, randomized, placebo-controlled trial. Eur Heart J 2009; 30 (5):540-548 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/30/5/540.long

4. Fox K., Ford I., Steg P. et al. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008;.372:807-816 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(08)61170-8/abstract

18. Fox K., Ford I., Steg P. et al. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2008;.372:817- 821 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(08)61171-X/abstract