Анализ на неврологичния профил на безопасност на trimetazidine



01/05/2013

Trimetazidine [1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазин] е метаболитно антистенокардно лекарство, използвано широко за профилактика на ангинозни пристъпи при пациенти с исхемична болест на сърцето (1-4).

Триметазидин е антиисхемично средство, което посредством инхибиране на окислението на дълговерижните мастни киселини (под действие на 3-кетоацил-коензим А-тиолазата) води до относително нарастване на дела на глюкозния метаболизъм като енергиен източник и осигурява оптимизиране на био-енергетиката и преживяемостта на кардиомиоцитите в условия на исхемия (5, 6).

Триметазидин няма хемодинамични ефекти и респективно не повлиява директно нито съдовия тонус, нито сърдечната честота и контрактилитет (4).

Въз основа на постмаркетингови съобщения за възникване на екстрапирамидни ефекти (7-10), Френската регулаторна агенция за лекарствени продукти инициира преоценка на профила на безопасност и на съотношението полза/риск при клиничната употреба на триметазидин (11).

В хода на проведеното мониторингово проучване са анализирани всички налични данни за развитие на медикаментозен паркинсонизъм (с прояви като тремор, мускулна ригидност, постурална нестабилност), както и на други екстрапирамидни двигателни нарушения (акатизия, хореиформени движения), асоциирани с клиничната употреба на триметазидин (7-12).

Първоначалната оценка показва, че описаните симптоми като цяло са обратими и отшумяват след преустановяване на приема на триметазидин (11).

Вследствие на проведения първичен анализ на клиничната роля и профила на нежелани лекарствени реакции (НЛР) на trimetazidine, през април 2011 година Френската регулаторна агенция за лекарствата се обърна към Комитета за лекарствени продукти, използвани в хуманната медицина (CHMP; ЕМА) на Европейския съюз, за иницииране на процедура за преоценка на съотношението полза/риск.

Целта на мониторинговата оценка е формулиране на решение за регулаторния статут на триметазидин-съдържащите лекарствени продукти, в светлината на новите изисквания за терапевтична ефикасност и безопасност (11).

В рамките на процедурата, стартирана от CHMP при ЕМА (и приключена през юни 2012), са анализирани и оценени всички данни от клиничните проучвания на триметазидин, публикувани в медицинската литература, както и постмаркетинговите данни за профила на безопасност и докладваните нежелани лекарствени реакции.

Според публикувания оценъчен доклад, trimetazidine може да се разглежда като потенциална причина за лекарствено-индуциран паркинсонизъм, но отчитайки ниската честота на неврологичните НЛР, тяхната обратимост и несигурната причинно-следствена връзка, CHMP потвърждава положителното съотношение полза/риск за клинична употреба на триметазидин в кардиологията (11).

В настоящия обзор накратко са представени наличните литературни данни за екстрапирамидните ефекти и другите неврологичните НЛР, асоциирани с триметазидин, с оглед оценка на клиничната им значимост при употребата му като антистенокардно лекарство*.

ЕМА прави заключения относно профила на безопасност на триметазидин на базата на 47 години клиничен опит (1964-2011). Клиничната експозиция е изчислена въз основа на обемите на продажби при средна дневна дозировка от 2.8 таблетки и приет усреднен брой от 30.4 дни за месец.

Изчислената таргетна популация е 532 544 831 пациент-месеца, или 44 378 736 пациент-години. В рамките на проучения постмаркетингов период са регистрирани общо 1091 нежелани лекарствени реакции при 1019 пациенти.

Най-често докладваните НЛР по органи и системи са неврологичните (354 събития, регистрирани при 286 пациенти). Над половината от установените неврологични симптоми са асоциирани с екстрапирамидни реакции, като паркинсонизъм и сродни двигателни нарушения. Описани са и други неврологични ефекти, като замайване и главоболие (11).

Независимо от това, че съществуват данни за ролята на триметазидин, като фактор, отключващ екстрапирамидни реакции, или влошаване на наличен паркинсонизъм (7-10, 12, 14-22), предвид огромната таргетна популация, изчислената честота на тези реакции е изключително ниска (11).

На основата на кумулативна оценка на спонтанните постмаркетингови съобщения са регистрирани общо 161 случая на екстрапирамидни нарушения, които възлизат на едва 0.36/100 000 пациент-години, и в повечето случаи (около 80%) са обратими. Около 60% от докладваните случаи са описани при жени.

Изключително важна демографска характеристика на пациентите в регистрираните случаи е възрастта - около 80% от тях са над 65-годишни, а почти половината (47.9%), са над 75 години.

Интересно е да се отбележи, че честотата на спонтанните съобщения е много по-голяма при приложение на триметазидин в оториноларингологията (приблизително 34%), отколкото като антистенокардно средство (22%) или за лечение на съдово обусловени зрителни нарушения (10%) (11).

При оценката на представените данни, наред с възрастта на пациентите, трябва да се има предвид и влиянието на други медикаменти, асоциирани с паркинсонизъм, както и наличието на подлежаща неврологична или друга релевантна патология, които не могат да бъдат изключени като потенциални фактори, благоприятстващи възникването на паркинсонизъм.

При около 20% от всички докладвани случаи trimetazidine е прилаган в комбинация с лекарства, при които подобни нежелани лекарствени реакции са били документирани (при това с много по-висока честота).

При 30.4% от регистрираните случаи, НЛР са възникнали на фона на установени патологични състояния, включително идиопатичен или вторичен паркинсонизъм (около 6%), деменция (4%) и диабет (9%) (11).

Нещо повече, паркинсонизмът е описан като НЛР в регистрационните документи и в лекарствената информация на лекарствените продукти, съдържащи триметазидин, и преди инициирането на мониторинговата процедура (11), което означава, че в някои от описаните случаи на НЛР лекарствените продукти са били използвани в разрез с указанията, залегнали в съответните КХП.

Данните от спонтанни съобщения на НЛР, както и от научните публикации, свидетелстващи за ниската честота на есктрапирамидни реакции, са потвърдени и при анализиране на фармаковиджиланс база данни на един от притежателите на разрешение за употреба на лекарствени продукти, съдържащи триметазидин.

Интересно е наблюдаваното нарастване на риска за триметазидин-асоцииран паркинсонизъм с нарастване на възрастта на пациентите, като най-висока честота (всъщност възлизаща на по-малко от 3% от всички пациенти, при които изобщо са регистрирани нежелани лекарствени реакции) е установена при хора на възраст 80-85 години (11).

Независимо от това, че ЕМА потвърждава възможната роля на триметазидин като етиологичен фактор в регистрираните случаи на екстрапирамидни реакции, тяхната ниска кумулативна честота, както и важните съпътстващи фактори, като полипрагмазия, подлежащи неврологични състояния и диабет, и най-вече възрастовата и демографска характеристика на засегнатата популация, дават основание за заключението, че ползите при клиничната употреба на триметазидин в кардиологията далеч надхвърлят риска (11).

Изключително важно е да се отбележи, че установената честота на паркинсонизъм и други екстрапирамидни реакции сред популацията, получавала триметазидин (0.36/100 000 пациент-години), е значително по-ниска от глобалната спонтанна заболеваемост от идиопатична болест на Паркинсон (БП) за общата популация (16-19/100 000 пациент-години) (23).

Трябва да се има предвид, че при пациенти на възраст над 64 години спонтанната честота на БП или паркинсонизъм нараства драстично (183-557/100 000 пациент-години) (20, 24-27).

Нещо повече, при анализ на специализирана база данни е установено, че в таргетната популация, а именно пациенти на възраст над 64 години, със симптоматична angina pectoris, честотата на БП нараства с 28% спрямо установената за общата популация (11).

Тези данни показват, че с оглед ефективното и безопасно приложение на триметазидин, е наложително добро познаване на възможните фактори, обуславящи повишен риск от неврологични ефекти, и дефиниране на съответните рискови популации.

Изключително важно е да се отбележи, че при пациентите в напреднала и старческа възраст, наред с добре известната предиспозиция към екстрапирамидни ефекти, е налице и прогресивно, асоциирано с възрастта компрометиране на бъбречната функция, и респективно, неблагоприятно повлияване на фармакокинетичните свойства на триметазидин (11).

В заключение, на този етап е трудно да се установи дефинитивна причинно-следствена връзка между триметазидин и екстрапирамидните нежелани ефекти, особено предвид това, че лекарственият продукт се предписва и на гериатрични пациенти, при които честотата на идиопатичен паркинсонизъм поначало е най-висока.

Независимо от това, евентуалният, макар и минимален риск за паркинсонизъм, налага строго съблюдаване на инструкциите за употреба, залегнали в редактираните КХП, от една страна, както и идентифициране на подлежащите фактори, повишаващи риска за екстрапирамидни ефекти и особено компрометирана бъбречна функция и полипрагмазия.

Доц. д-р Георги Момеков

Катедра по фармакология, фармакотерапия и токсикология, Фармацевтичен факултет, Медицински университет - София

* Оценката на безопасността на лекарството е базирана на постмаркетинговите данни, предоставени от притежателите на разрешения за употреба на лекарствени продукти, съдържащи триметазидин (спонтанни съобщения на НЛР), фармаковиджиланс бази данни (7-10, 12) няколко контролирани клинични проучвания (11, 13) както и на наличните в литературата фармакоепидемиологични проучвания (14-16) и доклади на клинични случаи (17-19)

Използвани източници:

1. A. Ciapponi, R. Pizarro and J. Harrison, Cochrane Database Syst Rev, 2005, CD003614. 2. G. Fragasso, A. Salerno, R. Spoladore, G. Bassanelli, F. Arioli and A. Margonato, Curr Pharm Des, 2008, 14, 2582-2591. 3. K. J. McClellan and G. L. Plosker, Drugs, 1999, 58, 143-157. 4. A. Onay-Besikci and S. A. Ozkan, Cardiovasc Ther, 2008, 26, 147-165. 5. G. Fragasso, R. Spoladore, A. Cuko and A. Palloshi, Curr Clin Pharmacol, 2007, 2, 190-196. 6. P. F. Kantor, A. Lucien, R. Kozak and G. D. Lopaschuk, Circ Res, 2000, 86, 580-588. 7. Anonymous, Prescrire Int, 2006, 15, 136. 8. Anonymous, Prescrire Int, 2005, 14, 63. 9. Anonymous, Prescrire Int, 2009, 18, 69. 10. Anonymous, Prescrire Int, 2008, 17, 225. 11. Anonymous, EMA/CHMP, 2012, 584736, 1-44. 12. Anonymous, Prescrire Int, 2010, 19, 74. 13. C. Vitale, I. Spoletini, W. Malorni, P. Perrone-Filardi, M. Volterrani and G. M. Rosano, Int J Cardiol, 2012, doi: 10.1016/j.ijcard.2012.11.001. 14. J. F. Marti-Masso, Neurologia, 2004, 19, 392-395. 15. J. F. Marti-Masso, I. Marti, N. Carrera, J. J. Poza and A. Lopez de Munain, Therapie, 2005, 60, 419-422. 16. A. Ortin Castano and M. J. Otero, Neurologia, 2006, 21, 232-238. 17. K. Masmoudi, V. Gras-Champel, Y. Douadi, H. Masson and M. Andrejak, Therapie, 2005, 60, 603-605. 18. K. Masmoudi, H. Masson, V. Gras and M. Andrejak, Fundam Clin Pharmacol, 2012, 26, 198-203. 19. J. Sivet, B. de la Gastine, B. Mosquet, P. Lescure, J. Boutemy, R. Le Boisselier and A. Coquerel, Rev Med Interne, 2008, 29, 512-515. 20. E. Bondon-Guitton, S. Perez-Lloret, H. Bagheri, C. Brefel, O. Rascol and J. L. Montastruc, Mov Disord, 2011, 26, 2226-2231. 21. J. L. Montastruc, A. Sommet, P. Olivier, H. Bagheri, M. Gony, M. Lapeyre-Mestre, C. Brefel-Courbon, J. Ferreira, L. Schmitt, J. M. Senard and O. Rascol, Therapie, 2006, 61, 29-38. 22. A. Sommet, C. Azais-Vuillemin, H. Bagheri, O. Rascol and J. L. Montastruc, Mov Disord, 2005, 20, 1080-1081. 23. D. Twelves, K. S. Perkins and C. Counsell, Mov Disord, 2003, 18, 19-31. 24. F. Perez, C. Helmer, J. F. Dartigues, S. Auriacombe and F. Tison, J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2010, 81, 742-746. 25. J. Taylor, Health Serv J, 2006, 116, suppl 6-8. 26. K. S. Taylor, C. E. Counsell, C. E. Harris and J. C. Gordon, Parkinsonism Relat Disord, 2006, 12, 79-85. 27. J. Benito-Leon, F. Bermejo-Pareja, J. M. Morales-Gonzalez, J. Porta-Etessam, R. Trincado, S. Vega and E. D. Louis, Neurology, 2004, 62, 734-741. 28. L. L. Brunton, J. S. Lazo and K. L. Parker, eds., Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics (CD-ROM), 11 edn., McGraw Hill, New York, 2006. 29. F. Susatia and H. H. Fernandez, Curr Treat Options Neurol, 2009, 11, 162-169. 30. J. A. Van Gerpen, Neurologist, 2002, 8, 363-370. 31. A. Albanese, P. Rossi and M. C. Altavista, Clin Neuropharmacol, 1988, 11, 180-182. 32. I. Fukunishi, T. Kitaoka, T. Shirai, K. Kino, E. Kanematsu and Y. Sato, Nephron, 2002, 90, 222-223. 33. D. Capella, J. R. Laporte, J. M. Castel, C. Tristan, A. Cos and F. J. Morales-Olivas, Brit Med J, 1988, 297, 722-723. 34. C. Chouza, A. Scaramelli, J. L. Caamano, O. De Medina, R. Aljanati and S. Romero, Lancet, 1986, 1, 1303-1304. 35. G. Fabiani, P. C. Pastro and C. Froehner, Arq Neuropsiquiatr, 2004, 62, 784-788. 36. S. Gimenez-Roldan and D. Mateo, Clin Neuropharmacol, 1991, 14, 156-164. 37. J. F. Marti-Masso and J. J. Poza, Mov Disord, 1998, 13, 453-456. 38. R. H. Meyboom, M. D. Ferrari and B. P. Dieleman, Lancet, 1986, 2, 292. 39. F. Micheli, M. F. Pardal, M. Gatto, M. Torres, G. Paradiso, I. C. Parera and R. Giannaula, Neurology, 1987, 37, 881-884. 40. A. Negrotti and S. Calzetti, Mov Disord, 1997, 12, 107-110. 41. A. Negrotti and S. Calzetti, Mov Disord, 1999, 14, 534-535. 42. H. A. Teive, R. P. Munhoz and H. B. Ferraz, Arq Neuropsiquiatr, 2009, 67, 957. 43. H. A. Teive, A. R. Troiano, F. M. Germiniani and L. C. Werneck, Parkinsonism Relat Disord, 2004, 10, 243-245. 44. O. Terland and T. Flatmark, Neuropharmacology, 1999, 38, 879-882. 45. W. J. Weiner, P. A. Nausieda and H. L. Klawans, Neurology, 1978, 28, 1041-1044. 46. E. Diepart, M. J. Cottereau and P. Deniker, Encephale, 1979, 5, 317-337. 47. P. Rondot and N. Bathien, Encephale, 1979, 5, 41-48. 48. M. Zaatreh, M. Tennison, O. D’Cruz and R. L. Beach, Seizure, 2001, 10, 596-599. 49. T. J. Anfinson, Psychopharmacol Bull, 2002, 36, 82-93. 50. N. G. Mandal and W. Hutchinson, Int J Obstet Anesth, 2001, 10, 76; author reply 76-77. 51. D. D. Moos and D. J. Hansen, J Perianesth Nurs, 2008, 23, 292-299. 52. I. Parlak, R. Atilla, M. Cicek, M. Parlak, B. Erdur, M. Guryay, M. Sever and S. Karaduman, Emerg Med J, 2005, 22, 621-624. 53. L. A. Regan, R. S. Hoffman and L. S. Nelson, Am J Emerg Med, 2009, 27, 475-480. 54. A. R. Van Gool, J. K. Doorduijn and C. Seynaeve, Pharm World Sci, 2010, 32, 704-706