Linagliptin за лечение на диабет тип 2



01/04/2013

Разкриването на ролята на инкретините в инсулиновия отговор и метаболизма на глюкозата поставя нов етап в разбирането за патогенезата на захарен диабет тип 2 и предоставя допълнителни възможности за контрол и лечение на заболяването.

Последните открития променят и целта на съвременното лечение - освен постигане на прицелните стойности на пре- и постпрандиалните глюкозни нива и профилактика на усложненията, напоследък все по-голямо внимание се обръща на избора на терапия, имаща не само адекватен хипогликемизиращ ефект, но и потенциал за съхраняване и възстановяване на бета-клетъчната функция.

Поради тези причини през последното десетилетие все по-често се залага на разработването на медикаменти, повлияващи системата на инкретините, с което се постави нов етап в лечението на заболяването.

Инхибиторите на дипептидил-пептидаза-4 (DPP-4) са удобни за употреба поради техния перорален прием (най-често еднократно) и добрия им ефект по отношение на гликемичния контрол.

Механизмът им на действие се осъществява чрез инхибиране на ензима DPP-4, с което индиректно се повлиява разграждането на инкретините. Въпреки общия механизъм на действие, някои особености в структурата и метаболизма на определени препарати осигурява тяхното предимство и оптимално повлияване (1).

Linagliptin, с търговско наименование Trajenta (в Европа) има някои особености спрямо останалите представители на групата, което дава възможност той да бъде отграничен от тях и предпочитан в определени ситуации. Представлява ксантин-базирана малка молекула, първи представител от групата на DPP-4 инхибиторите с подобна структура.

Структурното многообразие на DPP-4 инхибиторите определя различия в фармакологичните характеристики (1). Linagliptin е конкурентен, обратим инхибитор на DPP-4, при който е налице ниска степен на дисоциация от субстрата.

Лекарствената молекула показва висока селективност по отношение на DPP-4, която значително надвишава свързването с DPP-8 и DPP-9 (свойство, което не е характерно за всички други представители на групата).

Linagliptin се определя като медикамент с по-малка селективност по отношение на фибробласт активиращия протеин-alpha (fibroblast activation protein-alpha - FAP-alpha), значима по отношение на пропил ендопептидаза.

Linagliptin показва слаб инхибиращ ефект върху активността на CYP3A4 като същевременно е субстрат за същия, поради което ензимни индуктори като кетоконазол намаляват производството на метаболит CD1790.

Това обаче е път за елиминиране с малко значение за linagliptin. Инхибирането и индукцията на CYP3A4 от допълнително приети лекарства не променят цялостната експозиция на медикамента (1, 2, 3, 4, 5).

Linagliptin се приема перорално, веднъж дневно в доза 5 mg, която не се налага да бъде променяна при бъбречно увреждане, поради предоминиращия не-бъбречен път на елиминиране. Препаратът може да бъде използван като монотерапия или в комбинация с други перорални средства, а също и с инсулин със или без metformin (6).

При in vitro изследвания linagliptin се определя като най-потентния инхибитор на дипептидил-пептидаза-4 с IC50, което е 1nM, в сравнение с 19, 62, 50 и 24 nM съответно за sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin и alogliptin (5).

In vivo това води до продължителност на действие, надвишаваща 24 часа. 90% от инхибиращия ефект се постига до 15 минути след приема на лекарството, а 70-90% инхибиторен ефект се поддържа за около 24 часа след приема.

За linagliptin е характерно високостепенно (70-80%) свързване с плазмените протеини, което е зависимо от концентрацията (7). Високостепенното му свързване с DPP-4 в плазмата и тъканите резултира в дълъг полуживот (10-40 часа).

Оралната бионаличност на linagliptin е около 30%. Молекулата не се метаболизира значимо в организма и 80% от дозата се елиминира непроменена. Под 6% от лекарството се екскретира с урината. Вероятно това отчасти се дължи на високостепенното свързване с плазмените протеини в резултат на което се избягва гломерулната филтрация.

Linagliptin има чернодробен път на елиминиране, като 78% се отделя непроменен в изпражненията. Реналната екскреция на първичния метаболит (CD1790) е в пренебрежимо малка концентрация като претърпява по-нататъшен метаболизъм и също се елиминира с изпражненията (2, 5, 6, 7, 8, 9).

Проучвания при пациенти с варираща степен на чернодробно нарушение не показват повишаване на концентрацииите на linagliptin в сравнение с тези при хора с нормална чернодробна функция, поради което не се изисква корекция на дозата на препарата при пациенти с различна степен на чернодробно заболяване (10).

Бъбречното увреждане има минимално въздействие върху фармакокинетиката на препарата, затова няма нужда от промяна на дозата и при пациенти с бъбречни увреждания (11).

Клиничната ефективност на препарата е проследена в рандомизирани, двойно-слепи, фаза II/IIa и III проучвания. Linagliptin като монотерапия сигнификантно подобрява гликемичния контрол и панкреасната beta-клетъчна функция (подобрява се съотношението проинсулин/инсулин, както и HOMA-%beta (homeostasis model assessment на beta-клетъчната функция/инсулинова секреция) (12).

При предклинични проучвания нито сулфонилурейните производни (СУП), нито метформин показват протекция на beta-клетката от апоптоза и не намаляват отпадането на островно-клетъчната функция.

В контраст се показва, че DPP-4 инхибиторите (най-често в комбинация с тиазолидиндиони) протектират beta-клетката и инхибират апоптозата при проучвания in vitro и при животински модели. В животински модели DPP-4 инхибиторите промотират beta-клетъчната пролиферация, неогенезата и инхибират апоптозата.

Като монотерапия, при пациенти с непоносимост или контраиндикации за приложение на метформин, linagliptin води до подобрение на гликемичния контрол и е добре толериран.

Метформин се екскретира през бъбреците и затова е контраиндициран при болни с бъбречна недостатъчност поради повишената концентрация на лекарството и лактацидоза - рядка, но сериозна токсичност.

В същото време, нередки са гастро-интестиналните проблеми при приемащите метформин. При такива пациенти изборът на linagliptin като монотерапия може напълно да компенсира гликемичния контрол без да се проявят споменатите оплаквания (12,13).

Ефективността на linagliptin е доказана при монотерапия и в комбинация с метформин, СУП, в комбинация с метформин и СУП, както и в комбинация с инсулин. Отчетена е редукция на гликирания хемоглобин (HbA1c), плазмената глюкоза на гладно (ПГГ) и постпрандиалната плазмена глюкоза (ППГ) (12, 13, 14, 15, 16, 17).

Ефектът на linagliptin върху намалението на HbA1c, ПГГ и ППГ е съпоставим с този на останалите DPP-4 инхибитори, показаха резултати от проучвания (1). Реална оценка за това обаче трябва да бъде направена при директни сравнителни проследявания.

Като цяло linagliptin се толерира добре от пациентите с диабет тип 2 с честота на хипогликемиите, нежеланите лекарствени реакции и сериозните нежелани лекарствени реакции сходни с тези при плацебо.

Изключително важно е, че при пациентите със значимо нарушение на бъбречната функция препаратът е показал странични прояви сравними с плацебо (46% при linagliptin спрямо 45% за плацебо).

В клиничните изпитвания от фаза III най-честите описвани странични ефекти са хипергликемиия, назофарингит, инфекция на горен респираторен тракт, главоболие и диария. Честотата им обаче е била съпоставима с плацебо (5,18).

При проучвания от фаза II/IIa, при дози от 0.5-10 mg веднъж дневно не са регистрирани хипогликемии. В проучванията от фаза III, публикувани до момента, linagliptin в доза 5 mg е бил добре толериран, с малък брой хипогликемични епизоди, в сравнение с плацебо.

От изключително значение е, че дори при тежка бъбрена недостатъчност, хипогликемиите възникват почти със същата честота както и при плацебо (43% срещу 40%). Като цяло наличните данни предполагат, че е налице малък или никакъв риск за хипогликемия при терпия с linagliptin.

Липсват достатъчно данни за сравнение на хипогликемичните епизоди с останалите DPP-4 инхибитори от директни проучвания. DPP-4 инхибиторите са хетерогенна група молекули от различни химични класове с клинично значими разлики във фармакокинетичните профили. Поради тази причина не може да се приеме клас-специфичен ефект по отношение на безопасността и поносимостта им (5).

Препоръките на FDA в САЩ изискват преди регистрирането на нов антидиабетен медикамент, да бъде доказана липса на повишение на кардиоваскуларния риск. В проспективен мета-анализ на осем клинични изпитвания от фаза III с linagliptin е доказан сигнификантно нисък риск за сърдечносъдов инцидент.

Горното е доказано при проучвания за период по-кратък или равен на две години. Сърдечносъдовата безопасност на linagliptin трябва да бъде потвърдена и от по-големи, и по-продължителни наблюдения, каквото е текущото клинично изпитване CAROLINA, предвидено да завърши през 2018 година (5).

Понастоящем linagliptin е единствения DPP-4 инхибитор показващ подобрение при заздравяване на раните в предклинични изследвания. Пациентите с диабет са с повишен риск за развитие на инфекции и нарушения при заздравяването на раните най-вероятно поради свръхекспресия на цитокини и инвазия от инфламаторни клетки. Възможен механизъм е инхибиране на Т-клетъчната пролиферация и експресия на цитокини.

Предполага се, че значение има и по-силното свързване на инхибитора към DPP-4, който е експресиран в кожата. Допълнителни изследвания са необходими за потвърждаване на този ефект (19, 20).

Като част от групата на DPP-4 инхибиторите linagliptin показва добър профил на ефективност, съпоставим с този на останалите членове - редукция на гликиран хемоглобин, пре- и постпрандиалните гликемии. Тази ефективност се постига без повишаване на честотата на хипогликемичните епизоди и страничните ефекти и без увеличение на телесното тегло.

Уникалният фармакокинетичен профил на linagliptin, в сравнение с останалите представители на гупата на DPP-4 инхибиторите, дава възможност за използването му без необходимост от коригиране на дозата при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане. Това определя неговата приложимост при широк спектър от пациенти с диабет тип 2 (5).

Доц. д-р Ивона Даскалова, д-р Цветелина Тотомирова

Клиника по ендокринология

Военно-медицинска академия

* Статията е публикувана със съдействието на Boehringer Ingelheim и Eli Lilly

Използвани източници:

1. Baetta R. and Corsini A. Pharmacology of dipeptidyl-peptidase-4 inhibitors: similarities and differences. Drugs 2011, 71 (11):1441-1467

2. Deacon C. and Holst J. Linagliptin, a xanthine-based dipeptidyl peptidase-4 inhibitor with an unusual profile for treatment of type 2 diabetes. Expert Opin. Investig. Drugs 2010, 19(1): 133-140

3. Hoimark L. et al. Potential role of linagliptin as an oral once-daily treatment for patients with type 2 diabetes. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Tharets and Therapy 2012 (5):295-302

4. Blech S. et al. The metabolism and disposition of the oral dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, linagliptin, in humans. Drug Metabolism and Disposition 2010, 38:667-678

5. Forst T., Pfutzner A. Clinical overview of linagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor,in patients with Type 2 diabetes mellitus. Expert Rev. Endocrinol.Metabol. 2013, 8(1): 21-35

6. Summary of product characteristic Trajenta (linagliptin), 24.10.2012

7. Fuchs H. et al. Concentration-dependent plasma-protein binding of the novel dipeptidyl peptidase 4 inhibitor BI1356 due to saturable binding to its target in plasma of mice, rats and humans. J. Pharm. Pharmacol. 2009, 61 (1): 55-62

8. Heise T. et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of multiple oral doses of linagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor in male type 2 diabetes patients. Diabetes Obesity and metabolism 2009, 11(8): 786-794

9. Deacon C. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes: a comparative review. Diabetes, Obesity and Metabolism 2011, 13:7-18

10. Graefe-Mody U. et al. Pharmacokinetics of linagliptin in subjects with hepatic impairement. Br. J. Clin. Pharmacol. 2012, 74 (1):75-85

11. Graefe-Mody U. et al. Effect of renal impairement on the pharmacokinetics of dipeptidyl peptidase inhibitor-4 linagliptin. Diabetes. Obes. Metabol. 2011, 13 (10):939-946

12. Del Prato S. et al. Effect of linagliptin monotherapy on glycemic control and markers of beta-cell function in patients with inadequately controlled type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabestes, Obesity and Metabolism 2011, 13:258-267

13. Barnett A. et al. Linagliptin monotherapy in type 2 diabetes patients for whom metformin is anappropriate: an 18-week randomized, double blind, placebo controlled phase III trial with a 34-week active controlled extension. Diabetes. Obes. Metab. 2012, 14 (12):1145-1154

14. Lewin A. et al. Efficacy and tolerability of linagliptin added to a sulfonylurea regimen in patients with inadequately controlled type 2 diabetes mellitus: an 18 week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin. Ther. 2012, 34(9):1909-1919

15. Owens D., Swallow R., Dugit K., Woerle H. Efficacy and safety of Linagliptin in persons with type 2 diabetes inadequately controlled by a combination of metformin and sulfonylurea: a 24 week randomized study. Diabetes Medicine 2011, 28:1352-1361

16. Yki-Jarvinen et al. Long term efficacy of linagliptin as add-on therapy to basal insulin in patients with type 2 diabetes: a 52-week randomized, placebo-controlled trial. 48th Ann Mtg of the European Association for the Study of Diabetes (EASD) Berlin, Oct 2012, Diabetologia 2012, 55(1), S9, Abstr 6

17. Taskinen M. et al. Safety and efficacy of linagliptin as ad-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes-a randomized, double-blind, placebo controlled study. Diabetes, obesity and Metabolism 2011, 13:65-74

18. McGill J. et al. Long-term efficacy and safety of linagliptin in patient with type 2 diabetes and severe renal impairement: a 1-year, randomized, double blind, placebo controlled study, Diabetes Care 2013, 36 (2):237-244

19. Gerich J. DPP-4 inhibitors: What may be the clinical differentiations? Diabetes Research and Clinical Practice 2010, doi:10.1016/j.diabetes.2010.07.006

20. Linke A., Frank S., Mark M., Klein T. The DPP-4 Inhibitor linagliptin (BI 1356) improves wound healing in ob/ob mice, 69th Sci sess of the American Diabetes Association (ADA), New Orleans, Jun 2009, Diabetes 2009, 58 (Suppl.1), Abstr. 161