Комбинирана терапия с ICS и LABA при бронхиална астма



01/04/2013

Kомбинирането на инхалаторни кортикостероиди (inhaled corticosteroids - ICS, ИКС) с дългодействащи бета2-агонисти (long-acting beta2-agonists - LABA, ДДБА), когато не се постига задоволителен контрол на симптомите на бронхиалната астма само с ICS, води до благоприятно повлияване на симптомите на заболяването, до подобряване на белодробната функция и до намалена честота на пристъпите, при малко странични ефекти и подобрен комплайънс към терапията (1, 2, 3).

Бронхиалната астма (БА) е заболяване, характеризиращо се с възпаление на дихателните пътища и с повтарящи се епизоди на бронхиална обструкция, обусловена от хиперреактивност на дихателните пътища, което засяга около 300 милиона души в света (1).

Международните препоръки за лечение на БА определят като цели на терапията:

- превенция на острите и хроничните симптоми на заболяването

- свеждане до минимум на броя на пристъпите и необходмостта от спешни терапевтични мерки

- поддържане на нормално ниво на физическа активност

ICS са в основата на терапията на БА, тъй като те потискат всички етапи на възпалителния процес в дихателните пътища. Но при някои пациенти се налага приложението на високи дози ICS, за да се постигне приемливо ниво на контрол на заболяването, което крие опасност както от локални (орална кандидиаза, дрезгав глас), така и от системни (потискане на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбрек, остеопороза, изоставане в растежа при децата) странични ефекти.

Поради тази причина, комбинирането на ICS с други групи медикаменти (левкотриен рецепторни антагонисти - LTRA, theophylline) е алтернатива на повишаването на дозите на ICS.

Демонстрирано е, че както пероралният прием на theophylline, така и този на LTRA montelukast и zafirlukast, може да подобри симптомите на БА и белодробната функция и да намали броя на пристъпите. Вариант на тези допълнителни терапии, който доказано осигурява по-добри резултати е комбинирането с LABA.

Резултатите от проведени клинични проучвания показват, че добавянето на LABA към поддържащото лечение с ICS подобрява контрола на БА. Освен това, има данни, че благоприятните ефекти от приложението на LABA заедно с ICS са много по-големи, отколкото тези от приема на LTRA и theophylline.

Противовъзпалителни ефекти на бета2-агонистите

Бета2-агонистите водят не само до бронходилатация, но упражняват и противовъзпалителни ефекти, което е доказано в редица in vitro проучвания. Тези ефекти включват анти-оксидантно действие, потискане на освобождаването на медиатори от циркулиращите неутрофили и на интерлевкин-5 (IL-5) от периферните лимфоцити.

Всички тези ефекти са установени в in vitro условия, но няма доказателства, че монотерапията с бета2-агонисти оказва същите благоприятни действия в in vivo условия. Дори при монотерапията може да се наблюдава влошаване на асоциирания с астмата възпалителен процес и затрудняване на контрола на заболяването вероятно поради замаскиране на симптомите, свързани с възпалението.

При самостоятелно приложение на бета2-агонисти е описана down-регулация (намаляване на броя) на бета2-рецепторите в in vivo условия. Wallin и сътр. са демонстрирали чрез позитронно-емисионна томография (PET), че двуседмичното лечение с бета2-рецепторен антагонист значително понижава плътността на бета2-рецепторите в белия дроб. Но при пациентите с БА не е доказан такъв ефект, като се предполага, че те може би имат по-голям рецепторен резерв.

Ефект на кортикостероидите върху бета2-рецепторите

Кортикостероидите (CS) оказват благоприятно действие върху ефективността на бета2-агонистите, тъй като предовратяват down-регулацията на бета2-рецепторите на различни нива - повишена транскрипция на бета2-рецепторите, увеличена експресия на G-стимулиращия протеин и понижено фосфорилиране.

Тези ефекти настъпват не само в in vitro, но и в in vivo условия. Доказано е, че интраназално приложеният beclomethasone в доза от 100 mcg два пъти дневно в продължение на три дни увеличава експресията на бета2-рецепторите в епителните клетки на назалната лигавица.

Механизъм на действие на кортикостероидите

Кортикостероидите (CS) се свързват с глюкокортикоидните рецептори, които се намират в цитоплазмата на всяка клетка. Свързването им с рецептора стимулира неговата транслокация в клетъчното ядро, където противовъзпалителните ефекти се осъществяват чрез два механизма - потискане на ключови проинфламаторни транскрипционни фактори и активация на противовъзпалителни гени.

Ефекти на бета2-рецепторните агонисти върху кортикостероидите

Бета-2 агонистите са в състояние да потенцират противовъзпалителното действие на кортикостероидите чрез повишаване на афинитета на рецептора за CS (медиирано от МАП киназа) и чрез стимулиране на транслокацията на активираните рецептори към ядрото.

Инхалирането на fluticasone (500 mcg) и на salmeterol (50 mcg) индуцира транслокация на рецепторите за CS от цитоплазмата към ядрото както в епителните клетки, така и в макрофагите, показаха изследванията на Usmani и сътр., които са използвали проби от храчка на пациенти с БА.

За отбелязване е, че комбинацията от ниска доза fluticasone (100 mcg) със salmeterol (50 mcg) е била еднакво ефективна, сравнена с много по-високата доза fluticasone (500 mcg) като монотерапия.

Освен това, в човешки бронхиални епителни клетки е демонстрирано, че комбинацията от fluticasone и salmeterol сигнификатно увеличава продукцията на противовъзпалителни протеини в клетките на дихателните пътища, в сравнение със самостоятелното приложение на fluticasone.

Установено е също така, че salmeterol и fluticasone инхибират обусловеното от риновируси освобождаване на медиатори на възпалението от клетките на дихателните пътища, като ефектът на двата медикамента взаимно се допълва.

Комбиниране на ICS и LABA при лечението на пациентите с БА

Kомбинираното приложение на ICS и LABA, въвеждани чрез едно устройство, има предимството, че опростява лечението на пациентите с БА и увеличава техния комплайънс. Освен това, тази практика гарантира приложението на ICS (намалява се рискът за пациента с БА да използва само LABA, въпреки че те трябва винаги да се прилагат комбинирано с ICS).

Мета-анализ на Nelson и сътр. показа статистически значимо подобрение в сутрешните стойности на върховия експираторен дебит, когато комбинацията fluticasone/salmeterol се прилага с едно устройство спрямо едновременното приложение на двете съставки с отделни устройства.

Това може да се дължи на по-оптимално разпределение в белия дроб на медикаментите, което увеличава вероятността за едновременното им разполагане върху една и съща клетка, допълнено от благоприятното взаимодействие между ICS и LABA на рецепторно и пострецепторно ниво.

При пациентите с бронхиална астма (БА), при които не се постига адекватен контрол на симптомите чрез приложение на ICS, както и при тези с умерено тежка персистираща форма на заболяването, се препоръчват две основни терапевтични алтернативи: комбиниране на LABA с ICS или повишаване на дозата на кортикостероидите, като комбинираната терапия е с предимство над увеличената до 200% доза на стероида.

Стъпкитe за постигане на контрол на БА при възрастни и деца над пет години, според ревизираните през 2011 година препоръки на GINA (Global Initiative for Asthma Management and Prevention, Глобална инициатива за контрол и превенция на астмата www.ginasthma.com), са пет на брой:

Стъпка 1 (приложение на инхалаторен краткодействащ бета2-агонист при необходимост) има място при нелекувани пациенти, при които симптомите ( кашлица, диспнея, бронхиална обструкция) се наблюдават </=два пъти в седмицата или по-рядко, ако се изявяват през нощта и са с кратка продължителност (няколко часа). През останалото време пациентите са асимптомни, с нормална белодробна функция. Това съответства на контролирана астма.

Стъпките от 2 до 5 включват редовното приложение на контролираща терапия и използване на краткодействащ бета2-агонист при необходимост (SABA, КДБА) за бързо облекчаване на симптомите, когато това е необходимо.

При стъпка 2 (с нея се започва при случаите с персистираща астма) се препоръчва ниска доза ICS като първоначално контролиращо лечение на астмата при пациентите от всички възрасти.

Алтернативен вариант са LTRA, особено при болните, които не могат или не желаят да приемат ICS, или при които настъпват трудно поносими странични ефекти, като персистираща дрезгавост на гласа, както и при хората с алергичен ринит.

При стъпка 3 (с нея се започва при случаите с много симптоми, неконтролирана БА) се препоръчва комбинирането на ниска доза ICS и LABA, приложени чрез едно устройство.

Поради взаимно допълващия се ефект на тази комбинация, ниската доза на ICS е обикновено достатъчна и се налага да се увеличи само когато не се постигне контрол на заболяването в рамките на три-четири месеца на лечение с ниска доза ICS + LABA.

Други терапевтични варианти, отнасящи се към стъпка 3, са увеличение на дозата на ICS до средно висока (този подход може да се прилага при децата) или комбинирането на ниска доза ICS с LTRA.

Стъпка 4 включва приложението на SABA при необходимост и две или повече контролиращи терапии. Предпочитаният подход е комбинирането на средно висока или висока доза на ICS с LABA.

Съвместното приложение на средно висока към висока доза ICS и LTRA оказва благоприятен терапевтичен ефект, който обаче не е така изразен както този при приложението на ICS+LABA. Добавянето на ниска доза теофилин със забавено освобождаване към ICS+LABA също може да бъде от полза.

При стъпка 5, в допълнение към описаните в стъпка 4 терапевтични средства и при невъзможност за постигане на контрол на заболяването, кортикостероидите се прилагат и перорално. Това, обаче, е асоциирано с висока честота на сериозни нежелани ефекти. Добавянето на анти-IgE терапия може да бъде от полза при пациентите с алергична БА, при които не може да се постигне контрол с други контролиращи средства, включително с високи дози инхалаторни или перорални CS.

Комбинираната терапия с ICS и LABA е асоциирана с по-добър контрол на БА - увеличаване на броя на дните без симптоми на заболяването, намаление на необходимостта от прием на SABA (спасителна терапия), както и с по-голямо повишение на форсирания експираторен обем за една секунда (ФЕО1), отколкото самостоятелното приложение на високи дози на ICS , показаха резултатите от мета-анализ, публикувани в Cochrane Database Systematic Reviews (2).

Авторите на мета-анализа са опитали да оценят ефикасността на комбинацията ICS +LABA и да я сравнят с тази на по-високите дози ICS по отношение на честотата на пристъпите на БА, белодробната функция и цялостната полза от терапията.

Включени в анализа са рандомизирани контролирани клинични проучвания от базите данни MEDLINE, EMBASE и CINAHL, които сравняват ефикасността на комбинацията ICS + LABA с тази на по-високите дози ICS, прилагани като монотерапия, при възрастни и деца >2 години с БА.

Първичният показател за ефективност е броят на пациентите, при които са настъпили един или повече пристъпи на БА, изискващи перорално приложение на кортикостероиди.

Вторичните показатели за ефективност включват резултатите от тестовете за белодробна функция, повлияването на симптоматиката, необходимостта от приложение на спасителна терапия със SABA, нежеланите странични ефекти и честотата на прекратяване на терапията.

Включени в системния преглед са общо 26 проучвания, които са били с продължителност </=4 месеца. Осем от изпитванията са били с участието на деца, а 18 - при възрастни. Всички участници са били със симптоми на заболяването, с умерена обструкция на дихателните пътища въпреки провежданата терапия с ICS (200 до 400 mcg/ден beclomethasone или еквивалент на beclomethasone - BDP-eq). Към ICS е добавен formoterol или salmeterol.

Резултатите показват, че комбинирането на ICS с LABA понижава риска за пристъпи на БА, изискващи системно приложение на кортикостероиди, с 19% (RR 0.81). Броят на пациентите, които е трябвало да бъдат лекувани, за да може при един пациент да няма пристъпи в продължение на една година, е бил 18.

Терапията с LABA е довела до сигнификантно повишение на ФЕО1 (средна разлика 170 ml), до увеличение със 17% на дните без симптоматика на заболяването в шест от проучванията и до повишение с 19% на дните без необходимост от приложение на спасителна терапия в две от изпитванията.

При пациентите, при които е прилаган LABA заедно с ICS, е наблюдавано намаление на употребата на SABA, регистрирани са наполовина по-малко случаи на прекратяване на терапията поради незадоволителен контрол на БА (RR 0.5), както и по-малък брой от лекуваните са прекратили терапията поради каквато и да било причина.

Не е регистрирана разлика между отделните групи в честотата на общите или специфичните странични ефекти или на преустановяване на лечението поради нежелани събития.

При болните, които продължават да имат симптоми по време на терапията с ниски или с високи дози ICS, добавянето на LABA намалява честотата на пристъпите, изискващи системно приложение на кортикостероиди, подобрява белодробната функция, симптоматиката и намалява необходимостта от приложение на SABA като спасителна терапия, е изводът на авторите.

Сходният брой на нежелани странични ефекти и честота на прекратяване на лечението при двете групи предоставя индиректни данни за безопасността на терапията с LABA, когато те се добавят към ICS.

Eфикасността и безопасността на комбинираната терапия ICS+LABA са потвърдени и в друг мета-анализ, резултатите от който са публикувани в Cochrane Database Systematic Reviews (3).

Включени в анализа са данните от 77 проучвания с 21 248 участници (4625 деца и 16 623 възрастни). Всички пациенти са имали симптоми в началото на клиничните проучвания, с умерена обструкция на дихателните пътища въпреки терапията с ICS .

Formoterol или salmeterol са добавени най-често към ниска доза ICS (200 до 400 mcg дневно) beclomethasone или BDP-eq в 49% от проучванията. Всекидневното приложение на LABA заедно с ICS е довело до понижение с 23% на риска от екзацербации на БА, изискващи перорално приложение на кортикостероиди (от 15 до 11%, RR 0.77) в 28 проучвания с 6808 участници.

В анализа са включени предимно проучвания с участието на възрастни (6203 възрастни пациенти спрямо 605 деца). Подгруповият анализ на педиатричните проучвания не е показал сигнификантна разлика в честотата на екзацербациите при лечение с ICS или с комбинацията ICS+LABA, като се допуска възможността монотерапията с ICS да има предимство само при децата.

Използването на по-високи от обичайните дози на LABA е асоциирано със значително по-малко предимства.

Комбинираната терапия с ICS и LABA е довела до значително по-голямо увеличение на ФЕО1 (със 110 ml) и на броя на дните без симптоми на БА (с 11.88%), в сравнение с монотерапията с ICS.

Регистрирани са и намалена нужда от приложението на SABA като спасителна терапия (-0.58 приложения/ден), по-малък с 50% брой на случаите, прекратили терапията поради незадоволителен контрол на БА (RR 0.50), както и по-малък с 20% брой на случаите, преустановили терапията поради каквато и да било причина (RR 0.80).

Не е регистрирана статистически значима разлика между двете терапевтични групи по отношение на риска за нежелани лекарствени eфекти.

При пациенти с БА, които се нуждаят от редовна поддържаща терапия с ICS + LABA, е подходящо приложението на фиксирана готова комбинация за инхалаторно приложение като Seretide Diskus* (fluticasone propionate + salmeterol). (ЗВ)

* Seretide е показан при:

- Пациенти с незадоволителен контрол на фона на лечение с инхалаторни кортикостероиди и с краткодействащи бета-2-агонисти при нужда или

- Пациенти с постигнат адекватен контрол при едновременно прилагани инхалаторен кортикостероид и дългодействащ бета2-агонист

При пациенти с БА fluticasone е толкова ефективен, колкото и останалите инхалаторни кортикостероиди при приблизително намалена на половина дневна доза. Например, 100 mсg fluticasone propionate е приблизително еквивалентен на 200 mсg beclomethasone dipropionate или budesonide.

Забележка: приложението на Seretide в доза fluticasone propionate 100 mсg не е подходящо при възрастни и деца с тежка астма. Преди да се използва готова фиксирана комбинация при пациенти с тежка форма на астма, се препоръчва да се определи подходящата дозировка на инхалаторния кортикостероид.

Използвани източници:

1. van den Berge M., ten Hacken N., Kerstjens H. Management of asthma with ICS and LABAs: different treatment strategies. Clinical Medicine: Therapeutics 2009:1 77-93 www.la-press.com

2. Greenstone I., Chroinin N., Masse V. et al. Combination of inhaled long-acting beta2-agonists and inhaled steroids versus higher dose of inhaled steroids in children and adults with persistent asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Oct 19;(4):CD005533 www.cochrane.org

3. Ducharme F., Ni Chroinin M., Greenstone I. Addition of long-acting beta2-agonists to inhaled corticosteroids versus same dose inhaled corticosteroids for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2010 May 12;(5):CD005535. doi: 10.1002/14651858.CD005535.pub2