Хипонатриемия при сърдечна недостатъчност и ролята на ваптанитe



01/04/2013

Ваптаните, антагонисти на аргинин-вазопресина, са нов клас медикаменти за лечение на хипонатриемия, свързана с тежка застойна сърдечна недостатъчност (СН). Резултатите от проведените до момента клинични проучвания за ефектите на ваптаните при пациенти със застойна СН могат да се определят като умерено оптимистични.

Хипонатриемия

В норма плазменият осмоларитет се поддържа в границите 275-295 mОsmol/l, а натриевата концентрация (основният определящ фактор за осмоларитета) - между 135 и 145 mmol/l. Балансът се регулира от осмо-рецептори в областта на хипоталамуса, които определят жаждата и секрецията на вазопресин.

За хипонатриемия се говори при серумна концентрация на натрий <135 mmol/l. Хипонатриемията може допълнително да бъде подразделена на лекостепенна (130-135 mmol/l), умерена (125-130 mmol/l) и тежка (<125 mmol/l).

Хипотоничната хипонатриемия (истинска хипонатриемия) е тази, при която плазменото съдържание на натрий е намалено. Тя трябва да се разграничи от хипонатриемията, свързана с хипергликемия, при която се наблюдава относително понижение на осмоларитета и плазмената натриева концентрация, в резултат на намалена водна екскреция и повишен прием на течности.

При пациент с хипотонична (истинска) хипонатриемия трябва да се направи диференциална диагноза между три различни състояния: хиперволемична, еуволемична и хиповолемична хипернатриемия (1).

Хиперволемичната хипонатриемия се дължи на повишена задръжка на вода и натрий, обикновено в резултат на застойна СН или чернодробна цироза. Причината е повишена реабсорбция на вода и натрий в проксималните бъбречни тубули, поради намаление на ефективния ударен обем.

Стимулира се жаждата и секрецията на вазопресин с краен ефект на по-съществено увеличение на водното в сравнение с натриевото съдържание в организма и клинична картина на хипонатриемия и генерализирани отоци.

Хиповолемичната хипонатриемия се причинява от повишена загуба на вода и електролити от гастроинтестиналния тракт и бъбреците и, в по-редки случаи, на първичен хипералдостеронизъм или болест на Адисон. Жаждата и секрецията на вазопресин отново са стимулирани, което води до частично коригиране на водния дефицит, но с персистиране на хипонатриемията.

Еуволемичната хипонатриемия е в резултат на първичен дефект на бъбречната водна екскреция - следствие най-често на нарушена осморегулация на вазопресин. Това се наблюдава при въздействие на неосмотичен стимул, като гадене, при ектопична секреция на вазопресин (от тумор) или при синдрома на неподходяща секреция на антидиуретичен хормон (SIADH - syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion).

Типът на хипонатриемията може лесно да се определи от анамнезата и физикалния преглед. Хиперволемичната хипонатриемия (тази, при която действат ваптаните) е свързана с анамнеза за тежка застойна СН или цироза, с физикални белези на застойна СН или асцит, оточен синдром и лабораторни белези на бъбречна хипоперфузия - например преренална азотемия.

Хиповолемичната хипонатриемия (ваптаните са контраиндицирани) често е придружена от анамнеза за тежък диаричен синдром или прекомерен прием на диуретици, както и от клинични и лабораторни белези на дехидратация - постурална хипотония, тахикардия и преренална азотемия.

Хипонатриемията може да е придружена от симптоматика (от главоболие и объркване до кома и гърчове) тогава, когато настъпва остро (24-48 часа) и е изразена (<125 mOsmol/l). Когато хипонатриемията се развива постепенно или когато персистира (както е най-често при СН), обикновено липсва специфична симптоматика.

Корекцията трябва да е бърза при остро настъпила хипонатриемия, но в случаите на хронично състояние повишаването на серумната натриева концентрация трябва да става постепенно.

Значение на хипонатриемията при СН

Хипонатриемията е независим предсказващ фактор за смъртност при пациенти със СН. Регистърът OPTIMIZE-HF* обхваща 48 612 участници с прояви на СН. В половината от случаите СН е на фона на левокамерна (ЛК) систолна дисфункция. Хипонатриемията се дефинира като стойности на натрий <135 mmol/l и се наблюдава сравнително често (при около 20% от болните) (2).

Анализът на данни от този регистър показва, че наличието на хипонатриемия е свързано със значително по-висока честота на вътреболнична смъртност и смъртност при проследяване до третия месец, както и с удължен болничен престой.

Когато СН е остра, честотата на хипонатриемията е по-висока: в проучването OPTIME-CHF* с 949 участници тя се наблюдава в 27% от изследваната популация и е свързана с удължен болничен престой, повишена болнична смъртност и смъртност до края на втория месец от проследяването. Всяко повишение на натриевата концентрация с 5 mmol/l намалява двумесечната смъртност с 25% (3).

Принципи на повлияване на хипонатриемията

Към хиперволемичната хипонатриемия, наблюдавана при наличието на СН, трябва да се подходи чрез намаляване на водното съдържимо, а не чрез повишение на натриевото депо в организма.

Ограничаването на водния прием (с 500 ml по-малко от диурезата) е ефективен механизъм, но повлияването е много бавно и възникват проблеми с комплайънса, особено при амбулаторни пациенти.

Бримковите диуретици увеличават водната екскреция, но едновременно с това и електролитния (натриев и калиев) бъбречен клирънс. Затова повишението на плазмената натриева концентрация с тези медикаменти е ограничено и често съпроводено от хипокалиемия.

Тези затруднения в повлияването на хипонатриемията, съвместно с доказателствата за неблагоприятното й прогностично значение при наличие на СН, са причина за разработването и навлизането на нов клас медикаменти за лечение на СН - ваптани.

Механизъм на действие на ваптаните

Антидиуретичният хормон или аргинин-вазопресинът регулира водната хомеостаза. Той въздейства върху три типа рецептори: V1а, V1b и V2. Ваптаните селективно антагонизират антидиуретичния ефект на вазопресина като се свързват обратимо с V2 рецепторите в бъбрека (вазопресин рецепторни антагонисти - VRA).

Това води до увеличение на водната екскреция без загуба на електролите (аквареза), намалява на водното съдържание в организма (освен ако не се компенсира от повишен прием на течности) и до увеличена плазмена концентрация на натрий при пациентите с хипонатриемия.

Разработени и изпитани при хора са няколко вида ваптани (conivaptan, relcovaptan, nelivaptan, tolvaptan, mozavaptan, satavaptan, lixivaptan). Всички те се приемат перорално, като conivaptan може да се прилага и интравенозно.

Два от ваптаните - интравенозният conivaptan (неселективен блокер на V1а и V2 рецепторите - V1A/V2 RA) и пероралният tolvaptan (V2 високо селективен - V2RA) - са одобрени за приложение в САЩ при клинично значима хиперволемична (застойна СН и чернодробна цироза) и еуволемична хипонатриемия (SIADH, постоперативна хипонатриемия) при хоспитализирани пациенти**.

Приложението на conivaptan трябва да се ограничава до четири дни. Този медикамент е потенциално опасен при наличие на портална хипертония. Пероралната терапия с tolvaptan започва с доза 15 mg веднъж дневно с титриране до 30-60 mg според потребностите.

Клинични доказателства за ефективността на ваптаните

Ефектите на ваптаните са изследвани в значителен брой клинични проучвания. Някои от тях обхващат пациенти със застойна СН, цироза или еуволемична хипонатриемия (1). До момента са публикувани данните от шест подобни (общи) клинични проучвания.

Всички изпитвания показаха, че ваптаните предизвикват умерено увеличение на диурезата и плазмената концентрация на натрий, а част от изследванията доказаха, че ваптаните допринасят за подобрение в менталното състояние и в симптомите и белезите на застойна СН. Дългосрочната смъртност и честотата на реваскуларизациите не се повлияват.

Важно е да се отбележи, че не са наблюдавани странични ефекти, с изключение на жажда и полиурия, които са по-скоро част от ефектите на ваптаните и не трябва да се класифицират като странични нежелани реакции.

Четири клинични проучвания изследват ефекта на ваптаните единствено на фона на СН (1). Те оценяват предимно ефектите на ваптаните върху хемодинамиката и малка част от включените пациенти са с хипонатриемия.

При сравнение между три различни дози на tolvaptan и плацебо при 254 участници без да се ограничава водният прием е установено наличие на дозо-зависимо понижение на осмоларитета на урината и повишение на диурезата (4).

Общото повишение на плазмената натриева концентрация е 2.5-3.5 mmol/l, но в подгрупата с хипонатриемия увеличението е значително по-голямо (5 mmol/l). Наблюдавано е и подобрение в оточния синдром.

Когато лечението с tolvaptan се продължи до 25 дни, положителните ефекти се задържат в подгрупата с хипонатриемия. При останалите болни (с нормална плазмена натриева концентрация) повишената жажда и прием на течности водят до постепенно връщане на телесното тегло, осмоларитета на урината и плазмената натриева концентрация към изходните стойности.

В проучването ACTIV in CHF* са включени 319 участници с ЛК систолна дисфункция и фракция на изтласкване (ФИ) <40%, хоспитализирани по повод СН, с персистиране на симптоми и белези на системен застой въпреки стандартната терапия (5). Те са рандомизирани на перорален tolvaptan 30, 60 или 90 mg дневно или на плацебо към стандартната терапия, която включва диуретици, и са проследени за 60 дни.

Средното телесно тегло намалява съществено през първите 24 часа при прием на tolvaptan в сравнение с плацебо без да са наблюдавани ефекти върху АН и СЧ и при стабилна плазмена концентрация на калий и бъбречна функция.

До края на втория месец от проследяването степента на влошаване на проявите на СН не се различава между двете изследвани групи, но приемът на tolvaptan е свързан с намаление на общата смъртност.

Мащабното проучване EVEREST* обхваща 4 133 участници, хоспитализирани по повод СН, които са рандомизирани на перорален tolvaptan 30 mg или на плацебо към стандартната терапия и проследени за среден период от 10 месеца.

Честотата на общата и сърдечносъдовата смъртност и хоспитализациите по повод СН при дългосрочното проследяване не се различават между двете изследвани групи. Субективното усещане за задух и телесното тегло на пъривя ден след рандомизацията, както и отоците на седмия ден от рандомизацията, значително намаляват на фона на лечение с tolvaptan спрямо плацебо.

При пациентите с хипонатриемия се наблюдава повишение на серумната концентрация на натрий. Ефектите на tolvaptan върху телесното тегло и натриевата концентрация в плазмата персистират дълго след дехоспитализация. С изключение на чуството за жажда и сухота в устата, честотата на страничните ефекти не се различава между двете групи.

Изводи за клиничната практика:

- Ваптаните антагонизират антидиуретичния ефект на вазопресина като конкурентно се свързват с V2 рецепторите в бъбрека

- Ваптаните увеличават екскрецията на свободната вода в организма, намаляват водното съдържание и серумната концентрация на натрий, като се намесват върху (редуцират) уринната концентрация в бъбрека

- Предизвиканото от ваптаните повишение на натриевата концентрация в плазмата стимулира жаждата и секрецията на вазопресин, което компенсаторно увеличава приема на течности и частично преодолява блокадата на вазопресиновите рецептори

- В съчетание с умерено ограничение на приема на течности, ваптаните са доказали своята безопасност и ефективност при лечението на хроничната хиперволемична и еуволемична хипонатриемия

- При хоспитализирани пациенти със застойна СН ваптаните, добавени към стандартната терапия, могат да повлияят положително на симптомите и белезите на системен застой

- Използването на ваптани за лечение на остра и симптомна форма на хипонатриемия все още е под въпрос, тъй като ефектите им върху плазмената натриева концентрация варират непредсказуемо при различните пациенти

- Терапията с ваптани е противопоказана при хиповолемична хипонатриемия, свързана с намалено водно съдържание в организма

Д-р Яна Симова, д.м.

Национална кардиологична болница

* Акроними на клинични проучвания:

OPTIMIZE-HF - Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure

OPTIME-CHF - Outcomes of a Prospective Trial of Intravenous Milrinone for Exacerbations of Chronic Heart Failure

ACTIV in CHF - Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin Antagonist in Congestive Heart Failure

EVEREST - Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study With Tolvaptan

** Tolvaptan, с търговското име Samska на фирма Otsuka Pharmaceutical Europe, e разрешен и в ЕС (www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/000980/WC500048715.pdf) за перорално лечение на еуволемична и хиперволемична хипонатриемия (Na<125 mmol/l), развили се вторично поради неадекватна секреция на антидиуретичен хормон.

Conivaptan (www.astellas.us/docs/vaprisol.pdf) се произвежда от Baxter Healthcare, като в САЩ се продава от Astellas Pharma.

Използвани източници:

1. Robertson G. Vaptans for the treatment of hyponatremia. Nat Rev Endocrinol 2011; 7(3):151-161 www.nature.com/nrendo/journal/v7/n3/abs/nrendo.2010.229.html#top

2. Gheorghiade1 M., Abraham W., Albert N. et al. Relationship between admission serum sodium concentration and clinical outcomes in patients hospitalized for heart failure: an analysis from the OPTIMIZE-HF registry. Eur Heart J (2007) 28 (8): 980-988 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/28/8/980.full

3. Klein L., O’ Connor C., Leimberger J. et al. Lower serum sodium is associated with increased short-term mortality in hospitalized patients with worsening heart failure: results from the Outcomes of a Prospective Trial of Intravenous Milrinone for Exacerbations of Chronic Heart Failure (OPTIME-CHF) study. Circulation 2005;111:2454-2460 http://circ.ahajournals.org/content/111/19/2454.abstract

4. Gheorghiade M., Niazi I., Ouyang J. et al. Vasopressin V2-receptor blockade with tolvaptan in patients with chronic heart failure: results from a double-blind, randomized trial. Circulation 2003; 107:2690-2696 http://circ.ahajournals.org/content/107/21/2690.long

5. Gheorghiade M., Gattis W., O’Connor C. et al. Effects of tolvaptan, a vasopressin antagonist, in patients hospitalized with worsening heart failure. A randomized controlled trial. JAMA. 2004; 291(16):1963-1971 http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=198632

6. Konstam M., Gheorghiade M., Burnett J. et al. Effects of oral tolvaptan in patients hospitalized for worsening heart failure. The EVEREST outcome trial. JAMA. 2007; 297(12):1319-1331 http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=206251