Нови препоръки на ACR за поведение при подагра



01/02/2013

Новите препоръки за поведение при пациенти с подагра на Американската колегия по ревматология (American College of Rheumatology - ACR) бяха публикувани през октомври в списание Arthritis Care and Research (1, 2).

Те имат за цел да подобрят лечението на това заболяване чрез ясни и лесно приложими указания за понижаваща пикочната киселина терапия (включително препоръки за промяна в начина на живот - ограничаване на приема на пурини с храната и на прекомерната консумация на алкохол), аналгетично и противовъзпалително лечение на острия подагрозен артрит и медикаментозна профилактика на острите пристъпи.

В препоръките се съдържат указания за приложението и на новите медикаменти febuxostat и pegloticase, които наскоро бяха одобрени от eвропейската ЕМА и от американската FDA за приложение при подагра, но все още не се споменават в указанията на European League Against Rheumatism, нито на British Society for Rheumatology.

Водещият автор на препоръките д-р Robert Terkeltaub коментира пред Medscape Medical News, че “за първи път в 78-годишната история на ACR се публикуват препоръки за поведение при подагра - заболяване, което е много добре проучено и познато, но много лошо лекувано” (3).

Епидемиология и патогенеза на подаграта

Подаграта е едно от най-разпространените ревматологични заболявания при възрастните, като броят на засегнатите през последните години се увеличава (заболяването засяга около 3.9% от възрастните хора в развитите страни). Това се дължи на повишената честота на заболявания, обуславящи възникването на хиперурикемия - артериална хипертония, затлъстяване, метаболитен синдром, диабет тип 2 (ДТ2) и хронична бъбречна недостатъчност (ХБН).

Други фактори, асоциирани с нарастващия брой случаи на подагра, включват определени диетични навици и все по-широкото приложение на тиазидни и бримкови диуретици при пациентите със сърдечносъдови заболявания.

Патологичните промени при подагра са резултат от прекомерно натрупване на пикочна киселина в тялото - хиперурикемия, която се дефинира като серумни нива на уратите над 404 или 414 mcmol/l. Отлагането на кристали от мононатриев урат в ставната течност и в други локализации обуславя повечето от симптомите на заболяването.

Tипичната проява на подаграта е остър епизодичен артрит. Тя може да се изяви и с хроничен артрит на една или повече стави. Тофите, които се отлагат в ставите, периставно, в бурсите, костите, аурикулите и кожата, се установяват чрез физикален преглед и/или чрез образни и хистологични изследвания.

За бъбречното засягане при подагра е характерна уролитиазата, която възниква при ниско pH на урината. Хроничната интерстициална нефропатия, обусловена от отлагане на кристали мононатриев уратен монохидрат в бъбречната медула, може да се наблюдава когато заболяването е тежко, но е рядко срещана.

Основният акцент в първата част на препоръките е върху необходимостта от по-интензивно обучение на пациентите по отношение на диетата, стила на живот и лечението на съпътстващите заболявания.

На лекарите е предоставен списък със съпътстващи патологични състояния, чието наличие трябва да се потвърди или отхвърли при пациентите с подагра. Това са:

- Затлъстяване, диетични фактори

- Прекомерна консумация на алкохол

- Анамнеза за уролитиаза

- Хронична бъбречна недостатъчност

- Генетични или придобити причини за свръхпродукция на пикочна киселина (вродени дефекти на пуриновия метаболизъм, псориазис, миелопролиферативни или лимфопролиферативни заболявания)

- Оловна интоксикация

Стратегията за поведение при подагра

1. Поставяне/потвърждаване на диагнозата

2. Базови препоръки за пациентите с диагностицирана подагра:

- Обучение на пациента, със започване на диета и с промени в стила на живот (Taблица 1)

- Оценка на евентуалното наличие на причини за вторична хиперурикемия (съпътстващи патологични състояния)

- Оценка на възможността за прекратяване на приложението на медикаменти, които не са от жизнена необходимост и за които е известно, че индуцират хиперурикемия

- Клинична оценка на тежестта на подаграта (палпируеми тофи, честота и тежест на острите и на хроничните признаци и симптоми)

3. Показани за фармакологична терапия с медикаменти, понижаващи нивата на пикочната киселина, са пациентите с поставена диагноза подагрозен артрит и с:

- Тофи, установени при клиничния преглед или на образното изследване

- Чести пристъпи на остър подагрозен артрит (>/=2 пъти годишно)

- ХБН >=2 степен

- Анамнеза за уролитиаза

4. Препоръки за провеждане на фармакологична терапия за понижаване на стойностите на пикочната киселина:

- Целта на лечението е постигане на прицелните нива на пикочната киселина при дадения пациент:

- прицелното ниво на пикочната киселина (ПК) е поне <357 mcmol/l

- понижаване на ПК<297 mcmol/l може да е необходимо за подобрение на симптомите на заболяването

- Терапията се започва с някой от медикаментите за понижаване на нивата на уратите (urate-lowering therapy - ULT) от първа линия:

- ксантин-оксидазен инхибитор (xanthine oxidase inhibitor - XOI) - allopurinol или febuxostat

- ако поне един XOI е противопоказан или недобре толериран, алтеранативен терапевтичен вариант е урикозуричното средство probenecid

Ключовите препоръки за приложението на allopurinol и урикозурични средства при подагра са:

Аllopurinol:

- Началната доза не бива да бъде по-висока от 100 mg/ден, а при болните с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН)>/=4 степен - не повече от 50 mg/ден

- Поддържащата доза трябва постепенно да се увеличава на всеки 2-5 седмици до подходящата максимална доза, необходима за постигането на определено прицелно ниво на пикочната киселина

- Дозата може да бъде увеличена и над 300 mg/ден, дори и при нарушена бъбречна функция, но при положение, че това е съпроводено с адекватно обучение на пациента и с мониториране за лекарствена токсичност (сърбеж, обрив, повишени чернодробни трансаминази)

- Преди започване на терапията влиза в съображение изследването на HLA (human leukocyte antigen) -B*5801 при подбрани пациенти, особено при субпопулации с по-висок риск за тежки реакции на свръхчувствителност към алопуринол

Урикозурична терапия:

- Probenecid е урикозурично средство на първи избор, приложен като монотерапия

- При пациентите с креатининов клирънс <50 ml/min probenecid не е подходящ като първа линия на урикозурична терапия

- Приложението на различни от probenecid медикаментозни средства с клинично значим урикозуричен ефект, като fenofibrate и losartan, като компонент на урикозуричната терапия, може да бъде от терапевтична полза

- Анамнезата за уролитиаза е противопоказание за приложение на урикозурична терапия

- Преди започване на урикозуричната терапия е необходимо да се определят серумните нива на пикочната киселина

- Повишените стойности на пикочната киселина са индикатор за нейната свръхпродукция и са противопоказание за провеждане на урикозурична терапия

- Мониторирането на нивата на пикочната киселина е задължително по време на урикозуричната терапия

- С цел понижение на риска за уролитиаза, в съображение влиза алкализиране на урината (например с калиев цитрат) с проследяване на pH на урината, в допълнение към увеличения прием на течности

- Лечението с ULT се провежда до постигане на прицелните нива на ПК

- ако стойностите на ПК са по-високи от прицелните, е необходимо повишаване на дозата на прилаганите медикаменти

- при постигане на прицелните стойности на ПК, се преминава към следващата стъпка - поддържащо лечение

- За превенция на пристъпите на подагра се препоръчва приложението на фармакологична анти-инфламаторна терапия същевременно с ULT

5. Препоръките за поддържащо лечение при подагра са:

- Продължителна профилактика на пристъпите, ако се задържат симптомите и признаците на заболяването (>/=1 тофи при физикалния преглед)

- Постоянно мониториране на серумните нива на ПК и наблюдение за евентуалното възникване на нежелани ефекти на ULT

- След обратно развитие на палпируемите тофи и на всички симптоми на хроничния подагрозен артрит, трябва да продължат всички средства (включително ULT), необходими за трайно поддържане на стойностите на ПК<357 mcmol/l

6. Случаите с подагра, за които се препоръчва насочването към специалист-ревматолог, са:

- неясна етиология на хиперурикемията

- рефрактерни признаци и симптоми на заболяването

- трудности при постигане на прицелните нива на ПК, особено при нарушена бъбречна функция и след терапевтичен опит със XOI

- множествени и/или сериозни странични ефекти на ULT

Препоръките за поведение при рефрактерни случаи на подагра са:

- Увеличаване на дозата на един XOI до максималната възможна

- Febuxostat е ксантин оксидазен инхибитор, който може да се замени с allopurinol или обратното в случай на нетолериране на медикамента или на възникване на нежелани странични реакции; тази замяна влиза в съображение след неуспех от повишаване на дозата на XOI

- Eфективните терапевтични алтернативни включват добавяне на урикозуричен медикамент (probenecid, fenofibrate или losartan) към XOI или обратното

- Pegloticase (рекомбинантна уриказа, метаболизираща пикочната киселина до алантоин) може да се прилага при болните с тежка подагра, които са рефрактерни на или не толерират конвенционалната ULT, приложена в оптимални дози

- Терапията с реgloticase не се препоръчва като първа линия ULT

- Липсва консенсус за оптималната продължителност на терапията с pegloticase

Препоръки за фармакологична антиинфламаторна профилактика на острите пристъпи на подагра

Като първа линия на терапия за превенция на подагрозните пристъпи, съвместно с, или успоредно със започването на лечение за понижаване на стойностите на пикочната киселина, се препоръчват:

- ниска доза colchicine, с адаптиране на дозата при пациентите с увредена бъбречна функция или приемащи други медикаменти

- ниска доза нестероидно противовъзпалително средство - НСПВС (например naproxen 250 mg, приложен перорално два пъти на ден), заедно с инхибитор на протонната помпа, при пациенти с повишен риск за гастроинтестинални усложнения

- при болни с нетолерантност, противопоказания или рефрактерност и към колхицин, и към НСПВС, се препоръчва използването на ниски дози prednisone или prednisolone (дефинирани като </=10 mg/ден)

Поради високата честота на нежелани странични ефекти при дългосрочно лечение с глюкокортикостероиди (ГКС), е необходимо лекарите да извършват повторна оценка на съотношението полза/риск при провеждането на продължителна профилактика с този вид медикаменти. Трябва да се отчита и фактът, че рискът за остър пристъп на подагра намалява в хода на провеждането на ефективна ULT.

Използването на високи дневни дози (>10 mg/ден) prednisone или prednisolone за профилактика на острите подагрозни пристъпи не е удачно.

Не е постигнат консенсус за съотношението полза/риск за off-label употребата на инхибитори на IL-1 за антиинфламаторна профилактика на пристъпите на заболяването при пациенти с липса на терапевтичен ефект, нетолерантност или противопоказания за приложение на ниски дози colchicine, НСПВС или ГКС.

Указанията за продължителността на антиинфламаторната профилактика на подагрозните пристъпи са:

- най-малко шест месеца

- най-малко три месеца след постигане на прицелните нива на ПК при дадения пациент (при липса на тофи при физикалния преглед)

- шест месеца след постигане на прицелните нива на ПК, с резолюция на тофите, установени по-рано при физикалния преглед

Остър пристъп на подагра

Острият пристъп на подагра се характеризира със самоограничаващ се пристъп на синовит. Терапията с медикаменти, които понижават стойностите на пикочната киселина (urate-lowering therapy - ULT), е крайъгълният камък в лечението на подаграта и когато е ефективна, е асоциирана с понижение на честотата на пристъпите.

Но по време на началната фаза на ULT се наблюдава увеличена честота на пристъпите, за която се смята, че се дължи на ремоделиране на отложените в ставите уратни кристали. Това е честа причина за неспазване на терапията.

Препоръките за поведение при остър пристъп на подагра са:

- Общи принципи:

- Острият пристъп на подагра трябва да се лекува с фармакологични средства

- С цел постигане на оптимални резултати, приложението на медикаментите трябва да започне в рамките на 24 часа от началото на оплакванията

- Поддържащата терапия, прилагана за понижаване на стойностите на ПК, трябва да бъде продължена без прекъсване по време на пристъпа

- Първата стъпка е оценка на тежестта на пристъпа:

- При леко до умерено изразена болка и при засягане на една или няколко малки стави или на една или две големи стави, е показана монотерапия с НСПВС, системни ГКС или colchicine

- При силно изразена болка, при полиартикуларно засягане или при обхващане от пристъпа на много големи стави, е необходимо приложението на комбинация от медикаменти

- Оценка на отговора към терапията:

- При благоприятен отговор към терапията, следващата стъпка е обучение на пациента и оценка на необходимостта от провеждане на ULT

- При незадоволителен отговор към лечението, е необходима промяна на използвания медикамент, приложение на комбинация от лекарствени средства, а при липса на благоприятен терапевтичен ефект - използване и на медикаменти, които все още не са одобрени за приложение

Все още не е постигнат консенсус, за да се препоръча едно единствено НСПВС като първа линия на терапия при подагра. Важно е тази група медикаменти да се прилагат в оптимална доза. Не са разработени препоръки за интрамускулното приложение на ketorolac или на локални НСПВС при остър пристъп на заболяването.

Приложението на colchicine е подходяща първа линия на терапия при остър пристъп, но в рамките на първите 36 часа след началото на симптоматиката, при условие, че пациентът не е провеждал профилактично лечение с този медикамент през последните 14 дни.

Използва се натоварваща доза от 1.2 mg, последвана от 0.6 mg след един час. След 12-ия час се прилага доза от 0.6 mg един или два пъти дневно до преминаване на пристъпа.

В страните, в които наличната лекарствена форма на colchicine e в дози от 0.5 и от 1 mg, както е в България, може да се използва натоварваща доза от 1 mg и 0.5 mg след един час. Ако е необходимо, след 12 часа се продължава терапията с колхицин (0.5 mg до три пъти на ден), до преминаване на пристъпа.

За болните, провеждали профилактично лечение с колхицин през последните 14 дни, е необходимо терапията да се проведе с други медикаменти - НСПВС или ГКС.

Системно и интраартикуларно приложение на ГКС и аденокортикотропен хормон (ACTH). При избора на ГКС като начална терапия, първо трябва да се оцени броят на ставите с активен артрит. Ако са засегнати една или две стави, е удачно пероралното им приложение; при обхващане от патологичния процес на една или две големи стави, ГКС могат да се приложат интраартикуларно.

При вътреставното инжектиране на ГКС дозата им се определя от големината на засегнатата става или стави, като този подход се комбинира с перорален прием на ГКС, НСПВС или колхицин.

Когато интраартикуларното приложение не е удачно - полиартикуларно засягане, предпочитание на пациента или когато тази манипулация не е всекидневна практика за дадения специалист, то тогава се препоръчва пероралният прием на ГКС - prednisone или prednisolone в начална доза от поне 0.5 mg/kg/ден за 5-10 дни, последвано от прекратяване на терапията. Друг вариант е приемът на ГКС за 2-5 дни, с постепенно намаляване на дозата за 7-10 дни и прекратяване на лечението.

При пациентите, които не могат да приемат медикаменти през устата, поради хирургични интервенции или други състояния, влиза в съображение освен интраартикуларното, още и интрамускулното/интравенозно приложение на methylprednisolone в доза 0.5-2 mg/kg.

В такива случаи, е възможно и подкожното инжектиране на ACTH в доза 25-40 UI. При необходимост, тези медикаменти могат да бъдат приложени повторно, като следващите дози се определят на базата на първоначално постигнатия терапевтичен ефект.

Все още няма консенсус за интрамускулното инжектиране на ketorolac или triamcinolone при хора с остър пристъп на подагра и с невъзможност за прием на медикаменти през устата.

Първоначална комбинирана терапия при остър пристъп на подагра

При пациенти с тежък остър пристъп (>/=7 по 10-точкова визуална аналогова скала, visual analogue scale - VAS) и при хора с остър полиартрит или със засягане на повече от една голяма става се препоръчва първоначалното комбинирано приложение на два медикамента за лечение на остър пристъп, и то в оптимални за тази индикация дози.

Друг вариант е едното лекарствено средство да се приложи в съответната за лечение на пристъп доза, а другото - в профилактична доза.

Подходящите комбинации са colchicine и НСПВС, ГКС за перорален прием и colchicine или интраартикуларно инжектирани ГКС, заедно с който и да е от останалите медикаменти. Съвместното перорално приложение на ГКС и НСПВС не може да се препоръча поради опасения за повишена честота на гастроинтестинални странични ефекти.

Незадоволителен отговор на острия пристъп на подагра към първоначалната терапия

Неадекватният отговор на острия пристъп на подагра към фармакологичната терапия се дефинира на базата на следните критерии: подобрение от <20% на скора за болката в рамките на 24 часа след началото на терапията или подобрение на този показател с <50% след 24-ия час от старта на лечението.

В такива случаи трябва да се оцени възможността пациентът да е с друга диагноза, а не с подагра. При болните с незадоволителен терапевтичен ефект от първоначално приложените медикаменти се препоръчва използване на друго лекарствено средство или добавяне на втори медикамент.

При случаите с остър пристъп на подагра, рефрактерен спрямо останалите използвани медикаменти, би могло да се приложи инхибитор на interleukin (IL)-1 като anakinra (100 mg подкожно един път дневно за три последователни дни) или canakinumab (150 mg подкожно).

Но поради липсата на рандомизирани проучвания с anakinra и поради неясното съотношение полза/риск и липсата на одобрение от американската FDA на canakinumab към момента на написване на препоръките, авторите определят ролята на инхибиторите на IL-1 при терапията на острия подагрозен пристъп като несигурна. (ЗВ)

Допълнителна информация:

На нашия уеб сайт www.spisaniemd.bg има повече от 10 статии по темата за лечението на подаграта

Използвани източници:

1. Khanna D., Fitzgerald J., Khanna P. et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: Systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia. Arthritis Care Res. 2012;64:1431-1446 www.rheumatology.org/practice/clinical/guidelines/Gout_Part_1_ACR-12-0014.pdf

2. Khanna D., Khanna P., Fitzgerald J. et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 2: Therapy and antiinflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis. Arthritis Care Res. 2012;64:1447-1461 www.rheumatology.org/practice/clinical/guidelines/Gout_Part_2_ACR-12-0013.pdf

3. Kelly J. Gout guidelines from ACR include new drugs, diet. Medscape Medical News, October 2012 www.medscape.com/viewarticle/771945