Избор на медикаментозна терапия при ДПХ



01/02/2013

Доброкачествената простатна хиперплазия (ДПХ, BPH) засяга около 50% от мъжете на възраст 51-60 години и 90% в групата 81-90 години. В Европа случаите с умерено и тежко изразени симптоми варират между 14 и 30%. Заболяването е свързано с нарушения на съня (поради никтурия), ограничение на всекидневната активност (поради полакиурия) и тревожност (поради необходимостта от оперативно лечение) (1).

Симптомите от страна на долните пикочни пътища (ДПП) могат да се дължат на обструкция на уретрата (напъване при уриниране, непълно изпразване на пикочния мехур, слаба и интермитентна струя) или на дисфункция на пикочния мехур (неотложност на уринирането, полакиурия, никтурия).

ДПХ се дължи на пролиферация на епителните клетки и стромалната тъкан на простатната жлеза, което води до прогресивна обструкция на уринния ток (механична компонента) и до симптоми на нарушено уриниране (динамична компонента).

Макар че точната връзка между интензитета на симптоматиката, увеличението на размерите и обема на простатата и степента на обструкция не е ясна, оперативното отстраняване на част от простатната тъкан води до подобрение на симптомите (обструктивни или иритативни), уродинамичната функция и качеството на живот.

През последните 60 години, преобладаващото лечение на умерените и тежките форми на ДПХ бе хирургичната аблация на простатата. Натрупването на нови знания за епидемиологията и патофизиологията, въвеждането в клиничната практика на ендокринологични и уродинамични изследвания, както и техническите възможности за осъществяване на миниинвазивна хирургия, промениха терапевтичните подходи при заболяването.

В момента са налице редица консервативни и оперативни методи, което разширява възможностите за избор на най-оптималната терапия при всеки пациент.

Стандарти на Italian Association of Urologists (AURO.it) от 2012 и на American Urological Association, публикувани през 2011, подчертават, че основна цел трябва да бъде подобряването в качеството на живот, като решението за избор на терапевтичен метод трябва да е основано на информирано съгласие (4, 5).

Хирургичното лечение е подходящо за пациенти с умерено и тежко изразени симптоми от ДПП, при болни с остра задръжка на урина (ОЗУ) или с усложнения на заболяването. То е най-инвазивната форма на лечение и в повечето случаи се прилага при неуспех от медикаментозната терапия.

Комплексното решение трябва да е базирано повече на степента на влияние на симптоматиката върху качеството на живота, отколкото на тежестта на симптоматиката, оценена по скалата International Prostate Symptom Score (IPSS).

Избор на медикаментозна терапия

1. Aлфа-блокери (алфа-1 адренергични рецепторни антагонисти - alpha-1ARA). Alfuzosin, dixazosin, tamsulosin и terazosin са подходящи и ефективни за лечението на пациенти, за които симптомите на ДПХ са обезпокоителни, или имат умерена и тежка симптоматика от страна на ДПП в резултат на ДПХ. Макар че се различават незначително по профила си на безопасност, четирите алфа-блокери имат сходна ефективност.

Алфа-блокерите се използват широко за лечението на симптоми от страна на ДПП в резултат на ДПХ. Норадренергичните симпатикови нерви повлияват контракцията на простатните гладки мускули.

Активирането на тези рецептори и последващото увеличение на тонуса им с уретрална констрикция и нарушен уринен ток, са основните механизми за развитието на клиничната симптоматика.

В препоръките, указани в стандартите, се казва, че част от болните ще се нуждаят от по-висока доза tamsulosin (0.8 mg) за постигането на сходни с doxazosin и terazosin отговори. Doxazosin и terazosin изискват титриране на дозировката и контрол на артериалното налягане, прилагат се веднъж дневно и са еднакво ефективни с tamsulosin и alfuzisin.

2. 5-алфа редуктазните инхибитори (5-ARI) могат да се използват за забавяне на прогресията на ДПХ, както и за намаляване на риска за ретенция на урина и необходимостта от оперативно лечение. Те не трябва да се прилагат при мъже със симптоматика в резултат на ДПХ без данни за увеличение на простатата.

Двата медикамента от тази група (finasteride 5 mg дневно и dutasteride 0.5 mg дневно) се различават основно по две важни фармакологични характеристики:

- finasteride инхибира основно 5-АR тип II изоензима, докато dutasteride инхибира едновременно тип I и тип II ензима. Тази разлика води до намаление на серумните нива на dihydroxytestosterone (DHT) със 70% (при finasteride) в сравнение с 95% (при dutasteride). Тъй като в простатата и по-специално в тъканта при ДПХ, тип II 5-AR са по-чести от тип I, намалението на DHT в простатната тъкан е съответно 80% (при finasteride) и 94% (при dutasteride).

- серумният полуживот на finasteride е 6-8 часа, докато този на dutasteride e около пет седмици. Тази фармакокинетична разлика има значение за комплаянса на пациентите, както и за персистирането на неблагоприятните странични ефекти.

Към момента няма данни от проучвания, които да предполагат разлики в клиничната ефективност и индикациите за приложение на двата медикамента.

Проблемите при директните сравнения на finasteride и dutasteride са, че различните изследвания използват различни критерии за включвани и изключване.

В проучванията са използвани различни дефиниции за увеличение на простатата (25, 30 или 40 ml), а в някои изследвания серумният простатно-специфичен антиген (PSA) е прилаган като показател за увеличение на простатата (обикновено за граница се приема 1.5 ng/ml*).

5-алфа редуктазните инхибитори се прилагат и при други индикации:

- хематурия - finasteride е подходяща и ефективна алтернатива за лечение на мъже с рефрактерна хематурия, в резултат на простатно кървене; счита се, че dutasteride може да има подобна ефективност

- превенция на кървенето при TURP - към момента няма достатъчно данни, въз основа на които да се препоръча приложението на 5-ARI пред TURP за намаляване на интраоперативното кървене или необходимостта за хемотрансфузия

3. Комбинирана терапия. При пациенти със симптоматика, свързана със значимо увеличение на простатата, оценено с измерването на обема, нивата на PSA и/или установено увеличение при ректално туширане, може да се приложи ефективно лечение с комбинация от алфа-блокери и 5-ARI.

През последните няколко години, фиксираната готова комбинация dutasteride 0.5 mg и tamsulosin 0.4 mg (Duodart) се превърна в „златен стандарт” за лечение на ДПХ. Основно предимство на тази комбинация е ранното значително подобрение на симптоматиката при ДПХ, което е и една от основните цели на терапията.

Приложението му не е свързано със сериозни странични ефекти като ортостатична хипотония или потискане на сексуалната функция. Предимство на медикамента е и еднократният дневен прием, който увеличава комплаянса на пациентите при продължително лечение.

Duodart e одобрен в Европа за лечение на умерена и тежка симптоматика на ДПХ, намаляване на риска за остра ретенция на урина и на необходимостта за оперативно лечение при тази група болни.

Резултатите от проучването MTOPS (Medical Therapy of Prostate Symptoms) показаха, че в дългосрочен план, при мъже с по-голям простатен обем, по-тежки симптоми и с по-високи нива на PSA комбинираната терапия е с предимства пред монотерапията с алфа-блокер или 5-ARI по отношение на превенция на прогресията и облекчаване на симптоматиката.

CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin) e второто голямо четиригодишно рандомизирано изследване, което сравнява ефектите на tamsulosin, dutasteride и комбинацията от двата медикамента. Публикуваните резултати показват сигнификантно подобрение на симптоматиката при комбинирана терапия, в сравнение с монотерапията с dutasteride или tamsulosin (6).

Комбинираното лечение с dutasteride и tamsulosin е статистически значимо по-ефективно отколкото монотерапията с tamsulosin за намаляване на относителния риск от остра задръжка на урина (ОЗУ) или за свързана с ДПХ хирургична намеса (с 68% и 71%, съответно; р<0.001), като повлиява благоприятно, макар и несигнификантно, риска за тези клинични събития и в сравнение със самостоятелното приложение на dutasteride.

Комбинираната терапия е постигнала в проучването CombAT значимо в сравнение с двете монотерапии намаление на относителния риск за клинична прогресия на заболяването, като влошаването на симптомите (с =/>4 точки по скалата IPSS) е било намалено с 35 и 41% съответно в сравнение със самостоятелния прием на dutasteride или на алфа-блокера (6).

В подгрупата с пациенти от Европа (2925 мъже), участвали в това проучване, комбинираното приложение на двата медикамента също е постигнало за период от четири години значимо намаление на риска от ОЗУ или от свързана с ДПХ хирургична интервенция, или от клинична прогресия на заболяването в сравнение с всяка една от монотерапиите (7).

Тези данни подкрепят дългосрочното приложение на комбинирана терапия с Duodart при пациенти с умерена до тежка симптоматика на ДПП и повишен риск от прогресия на заболяването. При подобна популация пациенти, този медикамент води до намаляване на риска от остро задържане на урината (ОЗУ) и хирургическа намеса.

За отбелязване е фактът, че в CombAT са участвали пациенти с повишен риск от прогресия на ДПХ като: възраст =/>50 години, International Prostate Symptom Score (IPSS, Международен простатен симптоматичен индекс - МПСИ) =/>12, обем на простатата =/>30 ml, PSA =/>1.5 ng/ml до 10 ng/ml, максимална скорост на изтичане на урината при микция 5-15 ml/s и количество на остатъчна урина =/>125 ml.

Регистрирано е значително подобрение на максималната скорост на уринния поток при комбинираната терапия, в сравнение с монотерапията с един от двата медикамента.

Комбинираната терапия с dutasteride 0.5 mg/tamsulosin 0.4 mg дневно e предпочитана от пациентите за лечение на доброкачествена простатна хиперплазия пред самостоятелното приложение на всеки един от медикаментите, тъй като води до подобряване на качеството им на живот, показват също така данни от проучването CombAT, публикувани в списание International Journal of Clinical Practice (8).

Дългосрочните положителни ефекти от лечението се предпочитат пред краткосрочното повлияване на симптоматиката, е друг важен извод от изследването.

Комбинираната терапия (alpha-ARA/5ARI) е с доказан добър профил на ефикасност и безопасност, според обзор, публикуван в списание Patient Related Outcome Measures (9).

Основните изводи са, че тази терапия постига бързо облекчаване на симптомите от ДПП, забавя нарастването на простатната жлеза, понижава риска от остра ретенция на урина или от оперативно лечение на заболяването.

4. Антихолинергичните медикаменти са подходяща и ефективна алтернатива на терапия на LUTS в резултат на ДПХ при пациенти без повишен резидуален обем урина и когато LUTS се дължат предимно на дразнене.

Преди приложението на тази група медикаменти, е необходимо измерването на резидуалния обем урина. При стойности >250-300 ml, антихолинергичните медикаменти трябва да се използват с повишено внимание.

Антихолинергичните (антимускаринови) медикаменти блокират невротрансмитера ацетилхолин в централната и периферната нервна система. Този клас медикаменти намаляват ефектите, медиирани от ацетилхолин върху рецепторите в невроните на пикочния мехур чрез компетитивна инхибиция.

В мускулите на пикочния мехур са описани пет мускаринови подкласа холинергични рецептори (от М1 до М5), като преобладаващи са М2 и М3. М2 са в по-голямо количество, а М3 отговарят за контракцията на пикочния мехур.

До момента са проведени три рандомизирани клинични изследвания за tolterodine като монотерапия или в комбинация с алфа-блокер при мъже с LUTS в резултат на ДПХ.

Макар че резултатите не подкрепят категорично ефективността на tolterodine, експертите считат, че антихолинергичните медикаменти могат да са от полза при определена група болни. Приложението на PSA за мониториране или предвиждане на ефективността на tolterodine не е подходящо. (ИТ)

* Нивата на PSA се повишават с възрастта, като при обем на простатната >40 ml, стойностите на този маркер са съответно: >1.6 ng/ml, >2.0 ng/ml и >2.3 ng/ml при мъже с ДПХ на възраст 50-59 години, 60-69 години и 70-79 години

За допълнителна информация:

Ефикасност и безопасност на комбинираната терапия на ДПХ. MD, бр. 5, август 2012 www.spisaniend.bg

Комбинираната терапия при ДПХ - изборът на пациентите. MD, бр. 3, май 2012

Предимства на комбинираната терапия при доброкачествена простатна хиперплазия. MD, бр. 8, декември 2011

Duodart - нов стандарт в лечението на доброкачествената хиперплазия на простатата. MD, бр. 8, декември 2011

Duodart - първи комбиниран препарат за доброкачествена простатна хиперплазия. МD, бр. 5, август 2010

Използвани източници:

1. Sarma A. and Wei J Benign prostatic hyperplasia and lower urinary tract symptoms.

NEJM 2012; 367; 248-257 www.nejm.org

2. Mirone V., Sessa F., Giuliano R. et al. Current benign prostatic hyperplasia treatment. Int J Clin Pract 2011; 65 (9): 1005-1013 http://onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1111/(ISSN)1742-1241

3. Shrivastava A. et Gupta V. Various treatment options for benign prostatic hyperplasia: A current update. J Midlife Health 2012 Jan-Jun; 3 (1): 10-19 www.jmidlifehealth.org

4. Spatafora S., Casarico A., Fandella A. et al. Evidence-based guidelines for the treatment of lower urinary tract symptoms related to uncomplicated benign prostatic hyperplasia in Italy: updated summary from AURO.it. Ther Adv Urol. 2012 December; 4 (6): 279-301 doi: 10.1177/1756287212463112 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3491760/pdf/10.1177_1756287212463112.pdf

5. AUA Management of BPH www.auanet.org

6. Roehrborn C., Siami P., Barkin J. et al. The effects of combination therapy with dutasteride and tamsulosin on clinical outcomes in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: 4-year results from the CombAT study. Eur Urol. 2010;57:123-131 http://hcp.gsk.ie/content/dam/Health/en_IE/HCP_Home/therapy-areas/urology/Links%20and%20Resources/CombAT_Study_Overview.pdf

7. Haillot O., Fraga A., Maciukiewicz P. et al. The effects of combination therapy with dutasteride plus tamsulosin on clinical outcomes in men with symptomatic BPH: 4-year post hoc analysis of European men in the CombAT study. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2011 Dec;14(4):302-306 www.nature.com/pcan/index.html

8. Montorsi F., Henkel T., Geboers A. et al. Effect of dutasteride, tamsulosin and the combination on patient-reported quality of life and treatment satisfaction in men with moderate-to-severe benign prostatic hyperplasia: 4-year data from the CombAT study. International Journal of Clinical Practice 2010; 64 (8): 1042-1051 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1742-1241.2010.02428.x/pdf

9. Djavan B., Dianat S., Kazzazi A. Effect of combination treatment on patient-related outcome measures in benign prostatic hyperplasia: clinical utility of dutasteride and tamsulosin. Patient Relat Outcome Meas. 2011 July; 2: 71-79 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3417924