Ще се изследва ефективността на три експериментални медикамента за превенция на болестта на Alzheimer



01/12/2012

Ефикасността на три отделни медикамента за превенция на болестта на Alzheimer (AD) ще бъде изследвана в проспективно клинично изпитване, организирано от Dominantly Inherited Alzheimer’s Network Trials Unit (DIAN TU), съобщиха изследователи от Washington University School of Medicine в St. Louis (1).

Около 24 милиона са хората с деменция в световен мащаб, като когнитивните нарушения при повечето от тях са причинени от AD. Прогнозира се, че през 2040 броят на пациентите с деменция ще достигне 81 милиона.

Предполага се, че пожизненият риск за развитието на деменция при човек на 65 години е 10.5%. Освен намалението на паметта и на функционалните способности, AD води до разстройства на личността и поведението.

Новият етап на проучването DIAN ще включва пациенти, които са носители на мутации за автозомно-доминантната форма на AD, генетичен вариант с ранно начало и агресивно протичане, което засяга хората между 30 и 50 години. Участниците ще бъдат рандомизирани на плацебо и на един от следните медикаменти:

- gantenerumab (Roche) - моноклонално антитяло, което се свързва с всички форми на бета-амилоид; в момента ефикасността и безопасността му се оценяват във фаза II/III на международно проучване

- solanezumab (Eli Lilly & Co) - моноклонално антитяло, насочено към разтворимите форми на бета-амилоид; в момента е във фаза III на клинично изпитване

- инхибиторът BACE (Eli Lilly) възпрепятства натрупването на плаки от амилоид-бета в ЦНС

Новият етап в проучването, който ще започне в началото на 2013, ще обхване 160 болни с AD - 80 с автозомно-доминантна мутация и 80 със спорадична форма на заболяването, които ще получат само плацебо.

Първите резултати от проекта DIAN, публикувани през юли в списание New England Journal of Medicine, показаха, че носителите на мутация за доминантната форма на AD имат промени в някои биохимични показатели и данни от образните изследвания, които могат да бъдат идентифицирани до 25 години по-рано от клиничната изява на болестта (2).

Изследователският екип е установил, че:

- Амилоид-бета, визуализиран чрез позитронно-емисионната томография (РЕТ), може да се открие 15 години преди изявата на AD

- Повишена концентрация на тау-протеин в ликвора, както и увеличаване на атрофичните промени в ЦНС, могат да се докажат също 15 години преди началото на заболяването

- Хипометаболитни нарушения в ЦНС и отклонения в епизодичната памет могат да се докажат 10 години по-рано

- Глобални когнитивни нарушения, оценени с помощта на скалите Mini-Mental State Examination (MMSE) и Clinical Dementia Rating, могат да бъдат установени пет години по-рано от клиничната изява

Според съвременните представи, болестта на Алцхаймер е процес, които включва спектър от нарушения - от ранни невродегенеративни изменения при безсимптомни пациенти до изразена клинична симптоматика поради упадък на интелектуалните функции. (КД)

Използвани източници:

1. Investigational drugs chosen for major Alzheimer’s prevention trial http://medschool.wustl.edu/

2. Bateman R., Xiong C., Benziger T. et al. Clinical and biomarker changes in dominantly inherited Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 2012; 367:795-804 www.nejm.org

Мутация в гена за TREM 2 увеличава трикратно риска за болест на Alzheimer

Нов вариант, асоцииран с имунорегулаторния ген, кодиращ активиращия рецептор, експресиран от миелоидните клетки (TREM 2- triggering receptor expressed on myeloid cells 2), e свързан с 2.9 пъти по-висок риск за болестта на Аlzheimer (AD - Alzheimer disease), показаха резултатите от проучване, публикувани в списание New England Journal of Medicine (1).

Преобладващата част от вариантите в генома, идентифицирани до момента, които сигнификантно увеличават вероятността за развитие на AD, са редки мутации в гените APP, PSEN1, и PSEN2 (кодиращи амилоид прекурсорния протеин, пресенилин 1 и пресенилин 2). Тези генетични варианти са свързани предимно с AD с ранно начало, изява под 60-годишна възраст.

Епсилон-алелът на аполипопротеин Е (АроЕ) е в момента най-важният рисков фактор за АD с късно начало, поради което вниманието на учените е насочено към търсенето на нови мутации и генетични варианти, които се асоциират с по-голяма вероятност за появата на тази най-разпространена форма на деменция при много възрастни пациенти.

TREM2 се експресира на повърността на макрофагите, дендритните клетки, остеокластите и микроглиалните клетки. Активирането на микроглията индуцира процесите на фагоцитиране на клетъчни отломки и амилод. ТREM 2 притежава и противовъпалителни ефекти.

В настоящото проучване авторите са изследвали нуклеотидни секвенции при 2261 болни с AD от Исландия на възраст =/>85 години и са идентифицирали няколко варианта, които биха могли да предразполагат към развитие на деменция. Тези секвенции са били проследени при 3550 пациенти с AD, както и при контролна популация от възрастни без когнитивни нарушения.

Изследователите са открили рядка мутация, rs75932628-T в гена, кодиращ TREM2 (разположен върху хромозома 6p21.1), водеща до замяна на аминокиселината хистидин с аргинин на 47 позиция (R47H) при болните, която е била асоциирана с почти три пъти по-голяма вероятност за развитие на AD.

Тази връзка е била потвърдена в последващите случай-контрола серии и в други популации - САЩ, Норвегия, Холандия и Германия (OR - odds ratio 2.90). В допълнение, екипът е установил, че носителите на rs75932628-T на възраст над 80 години са имали отклонения в когнитивните функции, съпоставени с контролите (р=0.003).

Най-вероятно, намалената активност на TREM2, който има фагоцитна активност, води до мозъчно увреждане поради невъзможността на микроглията да отстрани токсичните продукти и амилоидните плаки.

За първи път мутации в гена за TREM2, водещи до пълна загуба на функциите на рецептора, са установени при пациенти с болестта на Nasu-Hakola, характеризираща се с ранно начало, болезнени кисти в костите, костни фрактури и склерозираща левкоенцефалопатия. (КД)

Използван източник:

1. Jonsson T., Stefansson H., Steiberg S. et al. Variant of TREM2 associated with the risk of Alzheimer’s disease. NEJM 2012, November www.nejm.org