Разширени показания за приложение на антагонисти на алдостероновия рецептор при хронична СН



01/12/2012

Индикациите за приложение на антагонисти на алдостероновия рецептор (ААР) при хронична сърдечна недостатъчност (ХСН) се разширяват - съществуват убедителни данни за ползата от тях и при пациенти с функционален клас (ФК) II по NYHA*

Терапията с инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕI)/ангиотензин рецепторни блокери (ARB) и бета-блокери (ВВ) представлява основата на фармакологичното лечение на ХСН.

Диуретиците се препоръчват при пациенти със застойни прояви, а дигиталисовите препарати - при персистиране на симптоматиката въпреки оптималната медикаментозна терапия.

Spironolactonе e ААР, който се използва от десетилетия за лечение на задръжката на течности, но ролята му остава на заден план в сравнение с по-мощните бримкови диуретици (1). Оценка на действителната ефективност на медикамента в контекста на ХСН става едва през 1999 година, когато се оповестяват резултатите от проучването RALES** (2).

Алдостерон

Алдостеронът е минералкортикоиден хормон, синтезиран от надбъбречната жлеза, с регулаторни функции по отношение на обемния статус и на електролитния баланс.

Секрецията му частично се регулира от ангиотензин (АТ) II и серумното калиево ниво. Освен това, регулаторно значение имат и адренокортикотропният хормон, хипонатриемията и атриалният натриуретичен пептид.

Основното място на действие на алдостерона са дисталните и събирателни каналчета на бъбрека, където той контролира натриевата реабсорбция и калиевата секреция.

Системната хипоперфузия води до повишено освобождаване на ренин и в крайна сметка - до увеличение на алдостероновите нива и до нарастване на вътресъдовия обем и на преднатоварването.

В рамките на ХСН, обаче, хипоперфузията не се дължи на намален вътресъдов обем, а на редукция в ударния обем. Тук компенсаторните механизми, увеличаващи вътресъдовия обем, натоварват допълнително вече обременения сърдечен мускул.

Голям брой клинични проучвания доказват наличието на повишени нива на алдостерон при пациенти с ХСН в сравнение с контроли, а освен посочените регулаторни функции алдостерон има и негативно влияние върху сърдечносъдовата система - увеличение на артериалното налягане (АН), левокамерна (ЛК) хипертрофия и фиброза.

Алдостерон се секретира и от увредения миокард. За това допринасят минералкортикоидните рецептори в сърцето, както и увеличение на АТ тип 1 рецепторите. На ниво гладки мускули е описан вероятен синергизъм между АТ II и алдостерона, както и взаимодействие между минералкортикоидните и АТ тип 1 рецепторите.

Така, освен с неблагоприятен ефект върху миокардния контрактилитет и метаболизъм, алдостеронът е свързан и с повишение на системното съдово съпротивление и с увеличение на вазоконстриктивните ефекти на АТ II в коронарните артерии.

Друг механизъм, отговорен за повишените алдостеронови нива при ХСН, е намаленият чернодробен метаболизъм (резултат на хипоперфузия и венозен застой при ЛК систолна дисфункция).

Антагонисти на алдостероновия рецептор

Тези медикаменти се конкурират с алдостерона за свързване към минералкортикоидния рецептор, разположен в бъбреци, сърце и кръвоносни съдове. Към момента са достъпни два ААР - spironolactone и еplerenone, които са със сходна структура. Спиронолактонът се различава по наличието на прогестероноподобни структурни елементи, което определя и прогестагенните и антиандрогенните му странични ефекти.

Еплеренон е производно на спиронолактон, създаден така, че да се избегнат посочените странични ефекти. Селективността на еplerenone към алдостероновите рецептори е по-висока, отколкото тази към останалите видове стероидни рецептори.

Spironolactone има по-кратък полуживот в сравнение с eplerenone и се метаболизира до три активни метаболита, което удължава ефективността му. Отделя се чрез бъбрека и това налага по-стриктно мониториране при приложението му при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН).

Eplerenone се метаболизира от черния дроб до неактивни метаболити. Екскретирането му е отново основно през бъбрека.

Странични ефекти

Основен страничен ефект на spironolacton, свързан с въздействието му върху андрогенните и прогестероновите рецептори, е гинекомастията при мъжете.

В проучването RALES приемът на spironolactonе се асоциира с 10% честота на гинекомастия и мастодиния при мъжете. При прием на по-високи дози (>/=150 mg) честотата на гинекомастията се увеличава до 52%.

В двете големи проучвания с eplerenone - EPHESUS (3) и EMPHASIS-HF (4) честотата на гинекомастията и други нарушения в гръдната тъкан е сравнима между групите на активно лечение и на плацебо.

Потенциалът за развитие на хиперкалиемия е свързан директно с начина на действие на ААР. В RALES, EPHESUS и EMPHASIS-HF увеличението на серумните нива на калия в групите с прием на активен медикамент е съответно 0.3, 0.3 и 0.16 mmol/l.

Ефикасност на алдостероновата блокада при ХСН

Ползата от добавяне на ААР при пациенти с ХСН се доказва от три големи проучвания - RALES, EPHESUS и EMPHASIS-HF. И въпреки че всяко едно от тях е насочено към специфична популация от болни, резултатите и от трите си приличат по това, че демонстрират значителна полза от добавянето на ААР към медикаментозния режим.

- Проучването RALES е проведено в периода 1995-1998 при 1664 пациенти с ХСН ФК III - IV по NYHA и проследяване 24 месеца. Първична цел на проучването е да се установи ефекта на spironolactone върху смъртността от всякаква причина.

Тази цел е постигната - групата на активно лечение показва значимо намаление на смъртността с 30% (относителен риск - relative risk - RR = 0.7) при получаващите този AAP (р<0.001).

Преустановяване на лечението се наблюдава с еднаква честота в групите на spironolactone и на плацебо. Както може да се очаква, значима разлика е намерена в честотата на гинекомастмия и мастодиния - съответно 10 и 1% при терапевтичната и при плацебо-групата.

Като цяло, RALES доказва значителна полза от добавянето на spironolactone при наличие на умерена до тежка ХСН на фона на оптимална (към момента на провеждане на проучването) медикаментозна терапия - АСЕI, бримков диуретик, дигоксин.

Трябва да се отбележи, че само 10% от участниците в RALES приемат ВВ, като не се споменава използването на устройства (имплантируем кардиовертер дефибрилатор - ICD и ресинхронизираща терапия - CRT) и дали е провеждана реваскуларизация при пациенти с исхемия.

- Проучването EPHESUS сравнява eplerenone 25 mg с плацебо при 6642 участници, проследени 16 месеца. Изследваната популация включва пациенти в подострия стадий на миокарден инфаркт (MI), усложнен със систолна дисфункция на ЛК (фракция на изтласкване - ФИ </=40%) и прояви на СН или при наличие на диабет тип 2 (ДТ2) и ЛК систолна дисфункция, но без симптоми на СН.

Изискването за оптимална изходна медикаментозна терапия е изпълнено: АСЕI или ARB (86%), ВВ (75%), статини (47%), ацетилсалицилова киселина (89%) и диуретици (60%).

Дефинирани са две първични крайни цели: времето до настъпване на смърт oт всякаква причина и времето до възникване на сърдечносъдова смъртност или първа хоспитализация по повод на сърдечносъдов инцидент. И за двете крайни цели се наблюдава значителна полза от приема на eplerenone - RR съответно 0.85 (р=0.008) и 0.87 (р=0.002).

Предимствата от лечението с eplerenone се потвърждават и от резултатите за вторичните крайни цели: сърдечносъдова смъртност (RR 0.83, р=0.005), основно в резултат на намалението на внезапната сърдечна смърт и хоспитализации по повод на сърдечносъдови инциденти (RR 0.87, р=0.03), главно поради намаление на хоспитализациите по повод СН.

Значима хиперкалиемия (серумен калий >6 mmol/l) е наблюдавана по-често при прием на eplerenone (5.5%), в сравнение с плацебо (3.9%), основно при пациентите с изходен клирънс на креатинина <50 ml/min. Значима хипокалиемия (серумен калий <3.5 mmol/l), както се очаква, се случва по-често на фона на плацебо (13.1%), отколкото при прием на eplerenone (8.4%).

Разлика в честотата на гинекомастия, мастодиния и импотентност не се отбелязва между двете групи. И в това проучване, както и в RALES, не се споменава за използване на устройства за ресинхронизираща терапия или за реваскуларизация.

- Проучването EMPHASIS-HF обхваща 2737 пациенти с лекостепенна до умерена степен на ХСН (NYHA II ФК) с ФИ</=35%, рандомизирани на eplerenone или на плацебо и проследени средно за 21 месеца.

Първичната крайна точка е комбинираната честота на сърдечносъдова смъртност и хоспитализация по повод на СН. Болните, при които възникват тази неблагоприятни крайни резултати, са значително повече (+37%) при прием на плацебо в сравнение с активното лечение с eplerenone - отношение на риска 0.63 (р<0.001).

Вторичните крайни точки, включващи обща смъртност, сърдечносъдова смъртност, хоспитализация по повод на СН, сърдечносъдов инцидент или друга причина, също показват предимството от влючването на ААР към терапията.

За това проучавне е известно, че 13% от участниците са с ICD, а 2.2% - със CRT към момента на включването. Както и в EPHESUS, така и в EMPHASIS-HF, честотата на хиперкалиемията е по-висока при прием на eplerenone, а на хипокалиемията - при прием на плацебо.

Резултатите от трите описани изследвания неоспоримо доказват ползата от добавянето на ААР при пациенти с различна степен на ХСН. Директно сравнение мужду тях, обаче, не е уместно, поради обхващането на различни популации болни.

Въпреки това, може да се твърди, че профилът на страничните ефекти е по-благоприятен за eplerenone в резултат на по-високата му селективност към минералкортикоидните рецептори.

На базата на резултатите от трите споменати големи клинични проучвания (RALES, EPHESUS и EMPHASIS-HF) ръководството на Европейското кардиологично дружество (ESC) за лечение на остра и хронична сърдечна недостатъчност (5) от 2012 година препоръчва добавяне на ААР към терапията, когато симптоматиката персиситира (NYHA II-IV ФК) и ФИ е под 35%, въпреки лечението с ACEi и ВВ, с цел намаляване на риска за хоспитализация по повод на СН и подобряване на преживяемостта.

В ръководството на Американското дружество по сърдечна недостатъчност от 2010 година (6) е добавена и още една индикация за приложение на ААР - пациенти след MI с белези на ХСН или анамнеза за ДТ2 и ЛК ФИ <40%.

Точният механизъм, чрез който ААР повлияват заболеваемостта и смъртността, не е известен. Предполага се наличие на ефект върху процесите на ремоделиране на ЛК.

Така например, в проучването AREA-IN-CHF блокадата на алдостероновото действие с canrenone довежда до леко повишение в ФИ на ЛК при пациенти с ХСН II ФК по NYHA, в сравнение с плацебо (7).

Друго проучване - REMODEL, не успява да докаже полза от eplerenone по отношение подобрение на ЛК ремоделиране или функция, както и в качеството на живот при пациенти с ХСН II - III ФК, ФИ <35% и на оптимална терапия (8).

Трябва да се отбележи, обаче, че това проучване обхваща само 216 участници, проследени само за 36 седмици, в сравнение с 21 месеца проследяване в EMPHASIS-HF (проведено в много подобна популация).

Няма проведени изследвания, които да сравняват директно spironolactone с eplerenone. Spironolactone е достъпен от десетилетия е цената му е по-ниска от тази на eplerenone.

Последният, от своя страна, показва по-висока селективност към минералкортикоидните рецептори, поради което честотата на гинекомастия, мастодиния и сексуална дисфункция е сравнима с тази на плацебо.

При използването на ААР е необходимо често мониториране на нивото на серумния калий, за да се избегнат потенциални сериозни или животозастрашаващи усложнения, включващи мускулна слабост и парализа, проводни нарушения и камерни аритмии.

Д-р Яна Симова, д.м.

Национална кардиологична болница

* NYHA - New York Heart Association:

Клас I (лека) - без ограничение във физическата активност. Обичайната физическа активност не причинява оплаквания - уморяемост, сърцебиене, недостиг на въздух.

Клас II (лека) - леко ограничение на физическата активност. Без оплаквания в покой, но обичайната физическа активност води до уморяемост, сърцебиене, недостиг на въздух.

Клас III (умерена) - изразено ограничение на физическата активност. Без оплаквания в покой, но по-леки от обичайните физически натоварвания причиняват уморяемост, сърцебиене, недостиг на въздух.

Клас IV (тежка) - невъзможност за извършване на каквато и да била физическа активност без оплаквания. Симптоми на СН и в покой. Оплакванията се увеличават при извършване на каквато и да била физическа активност.

Акроними на клиничните проучвания:

RALES - Randomized Aldactone Evaluation Study

EPHESUS - Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study

EMPHASIS-HF - Eplerenone on Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure

AREA-IN-CHF - antiremodeling effect of canrenone in patients with mild chronic heart failure

REMODEL - Reversal of Cardiac Remodeling with Eplerenone

Използвани източници:

1. Nappi J., Sieg A. Aldosterone and aldosterone receptor antagonists in patients with chronic heart failure. Vascular Health and Risk Management 2011; 7:353-63 www.dovepress.com/aldosterone-and-aldosterone-receptor-antagonists-in-patients-with-chro-peer-reviewed-article-VHRM

2. Pitt B., Zannad F., Remme W. et al. RALES Study Group. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999; 341:709-17 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199909023411001

3. Pitt B., Remme W., Zannad F. et al. EPHESUS Study Group. Eplerenone, a selective aldosterone blocker in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 348:1309-21 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa030207

4. Zannad F., McMurray J., Krum H. et al. EMPHASIS-HF Study Group. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011; 364:11-21 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1009492

5. McMurray J., Adamopoulos S., Anker S. et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2012; DOI:10.1093/eurheartj/ehs104 www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/GuidelinesDocuments/Guidelines-Acute%20and%20Chronic-HF-FT.pdf

6. Lindenfeld J., Albert N., Boehmer J. et al. Executive summary: HFSA 2010 Comprehensive Heart Failure Practice Guideline. J Card Fail 2010; 16:e1-e194 www.onlinejcf.com/article/S1071-9164(10)00174-0/fulltext

7. Boccanelli A., Mureddu G., Cacciatore G. et al. AREA-IN-CHF Study Group. Anti-remodelling effect of canrenone in patients with mild chronic heart failure (AREA-IN-CHF Study): Final results. Eur J Heart Fail 2009; 11:68-76 http://eurjhf.oxfordjournals.org/content/11/1/68.full

8. Udelson J., Feldman A., Greenberg B. et al. Randomized, double-blind, multicenter, placebo-controlled study evaluating the effect of aldosterone antagonism with eplerenone on ventricular remodeling in patients with mild-to-moderate heart failure and left ventricular systolic dysfunction. Circ Heart Fail 2010; 3:347-53 http://circheartfailure.ahajournals.org/content/3/3/347.full