Карцином на панкреаса



01/12/2012

В тази обзорна статия се разглеждат проблемите с диагнозата, лечението и прогнозата на дукталния аденокарцином на панкреаса, който има комплексна (мултифакторна) етиология, но тютюнопушенето и фамилната анамнеза играят водеща роля (1).

Панкреасният дуктален аденокарцином (PDAC, ПДАК) е едно от най-инвазивните и трудни за лечение злокачествени заболявания, което определя неговата лоша прогноза - едва 3.5% от пациентите преживяват пет години, като този тумор заема четвърто място по смъртност от всички малигноми. Годишно в света ракът на панкреаса причинява смъртта на над 250 000 души, сред които са тенорът Лучано Пaвароти, актьорът Патрик Суейзи (на снимките)…

Рискови фактори за развитието на агресивен панкреасен карцином са: тютюнопушене, хроничен панкреатит, мъжки пол, фамилна анамнеза за хроничен панкреатит или за панкреасен карцином (вродена предиспозиция), напреднала възраст, диабет тип 2 или метаболитен синдром (абдоминално затлъстяване), не-0 кръвна група, професионална експозиция на някои токсини (никел, хлориран въглеводороден солвент), хроничен алкохолизъм, диета с висок внос на мазнини и червено месо и с нисък прием на зеленчуци и фолат, най-вероятно инфекция с Helicobacter pylori и периодонтално заболяване (1, 2).

Герминативни мутации в гените BRCA2, PALB2, CDKN2A, STK11 и PRSS1 и синдромът на Lynch се свързват с вродена предиспозиция към повишен риск за панкреасен карцином.

Нито един от туморните маркери (CA19-9, MIC-1, PGK1 и CEACAM1) няма достатъчна чувствителност/специфичност, за да може да се използва за ранно откриване на ПАДК.

Поради тихото и неспецифично начало на заболяването, повечето от пациентите се диагностицират късно - 80-85% от тях са с локално напреднал или метастастичен стадий на болестта, което прави невъзможно провеждането на радикална хирургична резекция на тумора.

Необходими са допълнителни изследвания на биологичните механизми, които водят до развитието и прогресията на панкреасните тумори и по-специално - на най-инвазивния от тях - ПДАК.

Епидемиология и профилактика

Честотата на панкреасния карцином (ПК) варира между 2.2 и 44 на 100 000 души. Най-висока годишна заболеваемост се наблюдава в Китай, САЩ и Япония, а от държавите в ЕС (данни от 2008 година) - в Унгария и Чехия при мъжете и в Чехия и Финландия при жените.

В България (пак данни от 2008 година) заболеваемостта е относително висока при мъжете - около 14 на 100 000 (пето място в ЕС), докато при жените е на средно ниво за страните в ЕС – около 8 на 100 000 (www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/pancreas/incidence/uk-pancreatic-cancer-incidence-statistics).

С 3.2% дял от всички карциноми, този тумор заема трето място сред неоплазмите, засягащи гастроинтестиналния тракт. По-често срещан е при мъже (55%), във възрастовата група над 50 години, като 95% от случаите с екзокринни тумори на панкреаса имат дуктален аденокарцином.

Тютюнопушенето се свързва с два пъти по-висок риск за появата на ПК, като се смята, че 25-30% от всички случаи с ПДАК се дължат на тютюнопушене (в туморната тъкан на пушачите се откриват повече генетични мутации отколкото на непушачите).

Хроничният панкреатит се свързва с 15-25 пъти по-висок риск, а фамилната анамнеза (роднина по първа линия със спорадичен ПДАК) – увеличава риска девет пъти в сравнение с общата популация (като вероятността за ПК се увеличава до 32 пъти при наличие на повече от един случай в семейството).

Резултатите от скрининг изследване (CAPS2), в което е използвана ендоскопска ехография, показват, че 10% от роднините по първа линия на пациенти с ПДАК имат неинвазивни лезии на панкреаса (интраепителиални неоплазии, интрадуктални папиларни муцинозни неоплазии или муцинозни кистични неоплазии), които определят по-високата им предизпозиция към развитието на инвазивен ПК.

Това повдига въпросa дали трябва да се провежда скрининг при тази популация с по-висок наследствен риск за откриване на неинвазивните прекурсорни лезии на панкреаса и да се предприема тяхната хирургична резекция преди появата на инвазивен панкреасен карцином, който след това прогресира и метастазира много бързо.

Увеличеният прием на плодове и зеленчуци (100 g дневно) при възрастни хора и от двата пола не намалява риска за развитие на ПК, показа обединен анализ на 14 кохортни проучвания с период на проследяване от 7 до 20 години (3).

Хранителният прием на комбинация от антиоксиданти (витамин С, витамин Е) и на селен бе свързан с понижаване на вероятността за ПК с 67% в британско изпитване с участието на 23 658 души на възраст между 40 и 74 години (4). За период на проследяване от 10 години 49 от участниците са развили ПК (55% мъже) Неговите автори препоръчаха допълнително изследване на ролята на антиоксидантите в етиологията на ПК.

Генетика и туморни маркери

Над 90% от ПК са спорадични – дължат се на спонтанна мутация и липсва фамилност, но въпреки това случаите на ПК в семейството повишават риска.

Герминативна мутация в гена BRCA2 се свързва с най-висока честота на наследствен ПК (тази мутация се среща при 5-17% от семействата, в които има няколко роднини по първа линия с ПК).

75-90% от ПК са свързани с точкова мутация на К-rаs онкогена. Засега, въпреки активното проучване на биохимични и генетични маркери, не е установен специфичен ген, който да позволи ранна диагноза.

Макар че серумните биомаркери имат ограничено приложение, МIC-1 (macrophage inhibitory cytokine 1) може да се използва за отграничаване на тези тумори, които подлежат на хирургична резекция.

Туморният маркер CA19-9 (carbohydrate antigen 19-9) е с ниска специфичност и сензитивност за ранно откриване на ПК.

Фосфоглицерат киназа 1 (phosphoglycerate kinase 1 - PGK1) в серума е друг потенциален серумен биомаркер за откриване на ПК в ранен стадий. При изследване на пациенти с дуктален аденокарцином нивото на PGK1 е сигнификантно по-високо в сравнение със здравите контроли.

При 91% от болните с ПДАК са повишени серумните стойности на CEACAM1 (маркер от групата на карциноембрионалните антигени), но по-високи стойности се наблюдават и при 66% от пациентите с хроничен панкреатит, както и при 24% от здравите хора. Независимо от това, CEACAM1 има по-висока специфичност и чувствителност за диагностициране на ПДАК отколкото CA19-9.

В слюнката са установени четири биомаркера - KRAS, MBD3L2, ACRV1 и DPM1, които са с 90% сензитивност и 95% специфичност, и позволяват отграничаването на пациенти с ПК от здрави хора и от болните с хроничен панкреатит.

Диагноза и стадиране

Типичните симптоми на ПК включват коремна болка или болка в средната част на гърба, обструктивна жълтеница и загуба на тегло.

Загубата на тегло може да се дължи на анорексия или на малдигестия поради обструкцията на панкреасните канали, като в по-напредналите стадии на болестта се развива и кахексия. При обструкция на изхода на стомаха се появяват гадене и повръщане.

Почти половината от пациентите с ПК имат нарушен глюкозен толеранс при диагностициране на тумора, като 25% са с изявен диабет тип 2.

Клиничното стадиране на заболяването*, което се извършва с помощта на образни методи за изследване (компютърна томография, магнитно резонансно изобразяване или ендоскопска ехография с или без тънкоиглена биопсия), класифицира пациентите в следните групи: резектабилен, гранично резектабилен, локално напреднал и метастазирал ПК. Това разделяне определя избора на начално лечение.

Позитронно-емисионната компютърна томография (РЕТ-СТ) не е част от необходимите образни изследвания, които се използват за стадиране на болестта, но може да бъде от полза за идентифициране на метастази.

Терапия

Хирургичното лечение в някои случаи** може да подобри дългосрочните резултати (да удължи преживяемостта), а при други – да се използва с палиативна цел (стомашен байпас и/или байпас на жлъчните пътища, перкутанно или ендоскопско поставяне на стент в жлъчен проток).

Въпреки че липсват категорични доказателства за ползата, в повечето случаи се прилага постоперативна (адювантна) химиотерапия.

В симптоматичното лечение се включва заместителна терапия с панкреасни ензими, които подобряват симптомите на малабсорбция, дължащи се на екзокринната дисфункция на панкреаса.

Различни техники на регионален нервен блок могат да са ефективни за постоянен контрол на болката. За нейното лекарствено потискане се прилагат опиоиди (най-често tramadol).

Хирургично лечение

Хирургичната резекция е лечение на избор, когато процесът е ограничен в панкреаса (стадий I, II). Кандидати за радикална операция са около 3% от заболелите. Прилагат се следните процедури:

- рак на главата на панкреаса – панкреатодуоденектомия (процедура на Whipрle) –хирургичното отстраняване на панкреаса, дуоденума и жлъчния мехур, а в някои случаи и на част от стомаха

- рак на тялото и опашката на панкреаса – дистална панкреатектомия – премахване на дисталната част на панкреаса (без главата) в някои случаи заедно със слезката; при локализиран ПК в опашката може да се провежда и лапароскопска резекция.

Операциите са с висок риск за следоперативно кървене и инфекции, като високоспециализираните центрове са с по-добри резултати. Възстановяването отнема няколко седмици, като болничният престой е най-малко 10 дни.

Преоперативни нива на CA19-9 над 100-200 U/ml са предиктори за нерезектабилност на тумора и за намалена преживяемост.

Лъчетерапия

Конвенционалната лъчетерапия или брахитерапията (източникът на йонизиращата енергия се поставя в самия засегнат орган или в близост до него) могат да се приложат преди и след хирургичното лечение, често в комбинация с химиотерапия, както и при неоперабилни пациенти.

Въпреки тенденцията за по-широко приложение на адювантна (постоперативна) лъчетерапия, резултатите от проучвания показаха, че положителен ефект от това лечение може да се очаква след операция на локално напреднали тумори.

Експериментално се прилага лечение с електрични импулси (irreversible electroporation - IRE) – минимално инвазивна процедура при която се атакува тумора локално с електричен заряд.

Химиотерапия

Химиотерапията е широко приложима във всички стадии на ПК. Основните химиотерапевтични средства са gemcitabine и fluorouracil (5-FU).

Таргетната терапия с еrlotinib, в комбинация с gemcitabine, доказанo повишава преживяемостта при пациенти с метастатично заболяване (1, 5).

Gemcitabine (difluorodeoxycytidine), прилаган самостоятелно, е показан като първа линия терапия при пациенти с локално напреднал ПАДК (стадий II или III, когато хирургичното лечение не е подходящ избор) или при метастатично заболяване (стадий IV). Той може да се прилага и при болни, лекувани преди това с 5-FU**.

Gemcitabine е нуклеозиден аналог, инхибиращ рибонуклеотидната редуктаза с последващо прекъсване на ДНК веригата и блокиране на клетъчното делене.

Чувствителността на туморите към gemcitabine зависи от техния генетичен профил. За проникване на химиотерапевтика в интрацелуларното пространство е необходим нуклеозиден транспортер (human equilibrative nucleoside transporter-hENT1). При част от пациентите няма експресия на hENT1 и в тези случаи вероятно 5-FU би имал по-добър ефект.

Erlotinib е перорален инхибитор на тирозин киназата, свързана с EGFR (рецептора на епидермалния растежен фактор или наричан още HER-1). Тази тирозинкиназа е специфична за много от панкреасните злокачествени тумори, като с блокирането й се забавя растежът и метастазирането на тумора и се потенцира ефектът на gemcitabine.

В хода на лечението с еrlotinib някои пациенти получават зачервяване на кожата, като този страничен ефект е асоцииран с повишена преживяемост.

Адювантна терапия

Gemcitabine се използва най-широко в Европа и САЩ, като постоперативното му приложение води до удвояване на 5-годишната преживяемост (21 срещу 9% без терапия). Подобен е резултатът от приложението на 5-FU и leucovorin/фолинова киселина (29% петгодишна преживяемост), но тази комбинация е с по-голяма токсичност.

Обикновено адювантната терапия се назначава след възстановяване от хирургичната интервенция (1-2 месеца след нея).

Метастатична болест

Gemcitabine e химиотерапевтичното средство, който се използва самостоятелно или в комбинация с еrlotinib като първа линия терапия и при ПАДК с метастази.

Добър терапевтичен ефект при пациенти в запазено общо състояние има и комбинираното използване на gemcitabine с платина-базирани химиотерапевтици (cisplatin, carboplatin, oxaliplatin) или с флуоропиридина capecibatine.

Обещаващи резултати има и от комбинациите на база 5-FU като в проучванията не се отчита статистически значима разлика в преживяемостта в сравнение с комбинираните режими с gemcitabine.

Няма стандартна терапия от втори ред при прогресия на ПК. При много пациенти заболяването напредва толкова бързо, че те не могат да понесат приложението на подобни режими.

Най-голям ефект от тази терапия може да се очаква при пациенти в добър изходен статус и недобро повлияване от терапията от първи ред. Най-често се използва флуоропиримидин-базирана терапия (5-FU или 5-FU в комбинация с oxaplatin, или с фолинова киселина), ако преди това е бил прилаган gemcitabine като първа линия терапия.

При пациенти с метастатичен ПАДК комбинираното прилагане на gemcitabine и еrlotinib има леко по-добра ефективност в сравнение със самостоятелното приложение на гемцитабин, показват резултатите от фаза 3 клинично проучване.

Средната преживяемост на пациенти с локално напреднал рак на панкреаса е около 9-15 месеца, а на тези с метастазирал - 3-6 месеца. (ДС)

* Стадиране на рака на панкреаса:

Стадий I: локализиран само в панкреаса

Стадий II: разпространен в околните органи – дванадесетопръстник, жлъчен канал, но без да ангажира лимфни възли.

Стадий III: засягане на регионални лимфни възли; може да не ангажира околни органи

Стадий IVA: ангажира близкостоящи органи: стомах, слезка, колон, но не засяга по-далечни като черен дроб или бели дробове

Стадий IVB: засяга далечни органи като черен или бели дробове

Рецидивиращ: повторно възникнал след предходно лечение – в панкреаса или в друг орган

ТNM класификация

Първичен тумор (Т)

TX: не може да се локализира първичния тумор

T0: няма първиен тумор

Tis: карцином in situ

T1: ограничен в панкреаса </=2 cm

T2: ограничен в панкреаса >2 cm

T3: тумор, разпространен извън панкреаса, но без да ангажира tr. celiacus или a. mesenterica superior

T4: тумор разпространен извън панкреаса, с aнгажиране на tr. celiacus или a. mesenterica superior (първичен нерезктабилен тумор)

Регионални лимфни възли (N)

NX: не могат да се оценят

N0: без регионални лимфни метастази

N1: регионални лимфни метастази

Далечни метастази (M)

MX: не могат да се оценят

M0: няма далечни метастази

M1: наличие на далечни метастази

**Препоръки за лечение на карцинома на панкреаса според стадия (1, 5)

Стадий I и II: радикална резекция: Процедура на Whipрle. Тотална или дистална панкреатектомия. В някои случаи е приложима постоперативна (адювантна) химио- и лъчетерапия

Стадий III: палиативна хирургия - билиарен и/или стомашен байпас, билиарно стентиране (перкутанно или ендоскопски). Химиотерапия с gemcitabine.

Стадий IV: химиотерапия с gemcitabine или комбинация gemcitabine и erlotinib; лечение на болката, подпомагаща терапия както и палиативни процедури

Рецидив: химиотерапия с 5-FU или gemcitabine, палиативна хирургия

Използвани източници:

1. Vincent A, Herman J., Schulic R. et al. Pancreatic cancer. Lancet 2011; 378 (9791):607-620 www.thelancet.com

2. Аnderson M., Zolotarevsky E., Cooper K. et al. Alcohol and tobacco lower the age of presentation in sporadic pancreatic cancer in a dose-dependent manner: A multicenter study.

Am J Gastroenterol 2012; 107(11):1730-1739 http://nature.com/ajg/journal/vaop/ncurrent/abs/ajg2012288a.html

3. Koushik A., Spiegelman D., Albanes D. et al. Intake of fruits and vegetables and risk of pancreatic cancer in a pooled analysis of 14 cohort studies. Am J Epidemiol. 2012;176(5):373-386 http://medscape.com/viewarticle/770293

4. Banim P., Luben R., McTaggart A. Dietary antioxidants and the aetiology of pancreatic cancer: a cohort study using data from food diaries and biomarkers. Gut 2012 (Epub ahead of print) doi:10.1136/gutjnl-2011-301908 http://gut.bmj.com/content/early/2012/06/28/gutjnl-2011-301908

5. Tempero M., Berlin J., Ducreux M. et al. Pancreatic cancer treatment and research. Ann Oncol. 2011;22(7):1500-1506 http:// medscape.com/viewarticle/745564