Криоглобулинемии – клинична изява, диагноза, лечение



01/11/2012

Актуална информация относно етиологията, патогенезата, клиничната изява и терапията на недостатъчно добре познатите на клиницистите криоглобулинемии е представена в обзорна статия, публикувана в списание Lancet (1).

Дефиниция и класификация

Криоглобулините са имуноглобулини (Ig), които преципитират в in vitro условия при температури <37 градуса C и отново се разтварят след затопляне.

Криоглобулинемия означава наличието на тези Ig в серума, като при много пациенти това състояние е асимптомно.

Патологичният характер на тези имуноглобулини е установен за първи път през 1933 година при пациент с мултиплен миелом. Понятието криоглобулин е въведено през 1947.

Термините криоглобулинемично заболяване или криоглобулинемичен васкулит се използват за описване на болните, които имат симптоми, обусловени от наличието на криоглобулини.

За първи път през 1966 година Meltzer и сътр. съобщават за 29 пациенти с криоглобулини в серума и сходни клинични прояви (пурпура, артралгия, слабост), съпроводени от органна дисфункция и от повишени серумни нива на ревматоидния фактор (RF).

Съставът на криоглобулините е хетерогенен. Различават се три основни типа според клоналността и типа на Ig:

- Тип I е съставен от моноклонален Ig - или IgM, или IgG

- Tип II е смес от моноклонален IgM и от поликлонален IgG. IgM компонентата има активност на RF (свързва се с Fc фракцията на IgG)

- Тип III е смес от поликлонални IgM и IgG

Типове II и III се означават още като смесени криоглобулинемии, тъй като съдържат и IgG, и IgM.

Етиология

Криоглобулинемията е асоциирана с много заболявания, които могат най-общо да бъдат разделени на: инфекции, автоимунни и злокачествени заболявания. Най-честият етиологичен фактор е инфекцията с вируса на хепатит C (HCV).

Инфекции. HCV е свързан предимно с тип II (смесена) криоглобулинемия. При HIV-позитивните процентът на криоглобулинемия варира от 7 до 17%, но се увеличава до 35-64% при болните с ко-инфекция с HIV и HCV.

Автоимунни заболявания. При пациентите със системни автоимунни заболявания могат да се проявят усложненията на смесената криоглобулинемия.

При първичен синдром на Sjogren* криоглобулинемията е асоциирана с екстрагландуларно засягане, увеличен риск за B-клетъчен лимфом и намалена преживяемост. Инфекцията с HCV увеличава петкратно честотата на имунологичното нарушение при болните със синдром на Sjogren (SS).

Криоглобулини се установяват при почти 10% от пациентите със системен лупус еритематозус и ревматоиден артрит, но в по-нисък титър, отколкото при SS, поради което и клиничните изяви на криоглобулинемичния васкулит са много по-редки.

Злокачествени заболявания. Основната причина за криоглобулинемия при този вид патология са В-клетъчните лимфопролиферативни заболявания. Тип I криоглобулинемия се среща предимно при пациенти с макроглобулинемия на Waldenstrom, мултиплен миелом или хронична лимфоцитна левкемия. Смесени типове на криоглобулинемия се срещат основно при В-клетъчните лимфоми.

Есенциална (идиопатична) криоглобулинемия. При 10% от пациентите причината за наличието на криоглобулини не може да бъде установена.

Епидемиология

Честотата на криоглобулинемията остава неизвестна. Причините за това са специалната лабораторна техника, чрез която се идентифицират криоглобулините, както и липсата на стандартна клинична оценка на пациентите с това състояние. Но тъй като HCV инфектира повече от 170 милиона души в света, борят на хората с повишен риск за усложнения на смесената криоглобулинемия е значителен.

Патофизиология

Образуване на криоглобулини. Криоглобулините се формират чрез клонална експанзия на В-лимфоцитите, при лимфопролиферативни заболявания или при персистираща имунна стимулация, предизвикана от хронични инфекции или автоимунни нарушения.

Преципитация на криоглобулините. Обратимата преципитация при ниски температури позволява лабораторна детекция на тези Ig, но подлежащите биохимични механизми не са напълно уточнени.

Патогенеза на тъканното увреждане. Два са основните патогенентични механизма при различните типове криоглобулинемия: преципитация на криоглобулините в микроциркулацията и медиирано от имунни комплекси увреждане на съдовете.

Съдовата оклузия е по-честа при тип I криоглобулинемия, която обикновено се характеризира с високи концентрации на имуноглобулините и може да е асоциирана със синдром на хипервискозитет и индуциранана от студа акрална некроза.

Медиираният от имунни комплекси васкулит се среща при смесените криоглобулинемии, в частност тип II, при който моноклоналната IgM компонента генерира големи имунни комплекси с IgG и фракциите на комплемента, най-често C1q. C1q може да се свърже с рецепторите на ендотелните клетки, като улеснява отлагането на имунни комплекси и последващото съдово възпаление.

Клинични изяви

Процентът на пациентите с циркулиращи имуноглобулини, при които се изявяват симптоми, варира от два до 50%. Най-честата клинична изява - триадата пурпура, артралгия и слабост - се среща при 80% от случаите при изява на заболяването.

Синдром на хипервискозитет. Той се развива главно при пациенти с тип I криоглобулинемия, асоциирана с хематологична неоплазия, и е необичаен при смесена криоглобулинемия (<3%).

Ключовите симптоми са неврологични (главоболие, обърканост), oчни (замъглено зрение, загуба на зрение) и оторинологични (загуба на слуха, епистаксис). Има и съобщения за масивна интратубулна криопреципитация, водеща до бързо прогресираща бъбречна недостатъчност.

Криоглобулинемичен васкулит. Пристъпите на криоглобулинемичен васкулит често, но не винаги, се съпровождат от общи симптоми като фебрилитет, слабост, миалгия и артралгия. Тяхното наличие, особено в комбинация с пурпура, насочва към васкулит.

Може да има и ставно засягане - главно болка в ставите на ръцете, коленете и китките, без клинични прознаци на възпаление. За артрит се съобщава при по-малко от 10% от пациентите. Слабост и уморяемост се наблюдават при >50% oт пациентите. Възможна е изявата на фибромиалгия и на ендокринни нарушения, като хипотиреоидизъм и диабет.

Кожната пурпура е вероятно най-типичната изява на криоглобулинемичния васкулит (54-82%). Тя се характеризира с множество малки петехиални лезии по долните крайници. Пурпурата може да се разпространи към абдоминалната област, а по-рядко - към горните крайници и торакса. Засягането на други части на тялото не е обичайно.

Изолираната пурпура има добра прогноза, като болните се възстановяват спонтанно, най-често в рамките на една седмица, с остатъчна кожна пигментация от натрупване на хемосидерин.

Неблагоприятните прогностични признаци при кожно засягане са конфлуирането на васкулитните лезии (обикновено около малеолите) или исхемия на дисталните части на тялото (длани, ходила, устни, уши, нос). Наличието на livedo reticularis и на кожни улцерации обикновено говори за засягане на среднокалибрените съдове.

Около 20% oт пациентите с криоглобулинемия имат нефропатия в началото на заболяването, а при 30% бъбречни усложнения настъпват в хода на болестта. Може да има протеинурия, микроскопска хематурия, еритоцитни цилиндри и различна степен на бъбречна недостатъчност. По-рядко се развиват нефритен или нефротичен синдром. Повече от 70% от болните имат хипертония още при поставяне на диагнозата.

Между 17 и 60% oт пациентите имат периферна невропатия в началото на заболяването, като тя може да бъде и първата му изява. Невропатията се проявява с парестезии, последвани от моторни нарушения. В редки случаи може да има бързопрогресиращо сетивно-моторно засягане с тежки функционални нарушения.

Редки клинични прояви на криоглобулинемията. Гастроинтестинални (интестинална исхемия), пулмонално засягане (диспнея и суха кашлица, алвеоларни хеморагии), въвличане на ЦНС или мултиорганно засягане.

Диагноза

Няма стандартизирани критерии за диагноза на криоглобулинемията. Тя се потвърждава от наличието на типично органно увреждане (основно кожа, бъбреци или периферни нерви) и от лабораторното установяване на циркулиращи криоглобулини.

Изследване за криоглобулини. То е показани при всички случаи, при които има съмнение за криоглобулинемия. Нивото на криоглобулините може да бъде оценено индиректно чрез измерване на общата концентрация на белтъка в криопреципитата и чрез оценка на криокрита.

Концентрацията на криоглобулините е обичайно >5 g/l при тип I криоглобулинемия, но е по-ниска при типове II и III. Количественото определяне на нивата на криоглобулините (криокрит) е от полза при мониториране на ефекта от лечението, особено при пациенти със синдроми на хипервискозитет.

За отбелязване е, че при някои здрави хора се установяват ниски концентрации на криоглобулини в серума (<0.06 g/l), а по време на инфекция - транзиторно наличие на смесени поликлонални криоглобулини.

От друга страна, негативният тест за криоглобулини не изключва наличието на криоглобулинемия поради възможността за получаване на фалшиво-негативни резултати поради неправилно вземане на пробата или на пропуски в използваната лабораторна техника. Освен това, концентрациите на криоглобулини могат да флуктуират, в зависимост от тяхната in vivo преципитация в таргетните съдове.

Други лабораторни изследвания. Лабораторните изследвания са от ключово значение за оценка на органната функция и на етиологията на заболяването. Задължителни са биохимичните изследвания за бъбречно и за чернодробно засягане.

Понижени стойности на комплемента (в частност C4 фракцията), както и повишен титър на серумния ревматоиден фактор обикновено се наблюдават при смесените криоглобулинемии и могат да корелират с някои от клиничните изяви.

Много важно е щателното търсене на потенциални подлежащи заболявания. Изследването за HCV (анти-HCV-антитела и установяване на серумна HCV-RNA) е задължително при пациентите със смесена криоглобулинемия.

Препоръчва се провеждането на тестове и за други вируси (хепатит B вирус, HIV) и за автоимунни заболявания (антинуклеарни, анти-DNA, анти-Ro/La антитела), дори и при пациентите, инфектирани с HCV.

Хистологични промени. Хистологичното изследване установява патологичните промени в засегнатите органи. Преципитиралите криоглобулини изглеждат в in vivo условия като хиалинни тромби, запушващи малките кръвоносни съдове.

Хиалинни тромби се установяват, когато преобладава моноклоналната компонента на тип I и тип II криоглобулинемиите.

При васкулит има възпалителни инфилтрати, засягащи малките или по-рядко, среднокалибрените съдове. Може да се наблюдава и фибриноидна некроза. Най-често засегнатите органи са кожата, бъбреците и периферните нерви.

Кожните биопсии при пурпура са с данни за левкоцитокластичен васкулит на капилярите и на посткапилярните венули. Бъбречната бипосия е с данни за различни типове гломерулонефрит (най-често мембранопролиферативен, но също и мембранозен, мезангиопролиферативен). Криоглобулинемичната невропатия се характеризира с васкулит на пери- и на ендоневралните тъкани, с различна степен на аксонална дегенерация и демиелинизация.

Прогноза

Клиничният ход на криоглобулинемията е вариабилен. Почти половината от пациентите имат хронично заболяване без засягане на жизненоважни органи. Една трета от пациентите имат умерено тежко до тежко заболяване, с хронична бъбречна недостатъчност или цироза, а почти 15% от болните са с животозастрашаващо заболяване.

Прогнозата се повлиява в голяма степен от увреждането на витални органи и от подлежащите заболявания. Индикатори за по-неблагоприятен клиничен изход, са: мъжки пол, възраст >60 години, гломерулонефрит, гастроинтестинално или белодробно засягане, хронична HCV инфекция и тип II криоглобулинемия.

Животозастрашаваща криоглобулинемия. Гломерулонефритът води до остра бъбречна недостатъчност при 10% от пациентите или може да еволюира прогресивно до хронична бъбречна недостатъчност.

Прогнозата е лоша при мъжете и при пациенти с HCV инфекция, с високи стойности на криокрита, ниски нива на C3 и с повишен креатинин при поставяне на диагнозата. Интестиналната исхемия и алвеоларните хеморагии са асоциирани с висока смъртност (>80%).

Риск за неопластични заболявания. Смесените криоглобулинемии стоят на кръстопътя между автоимунните и злокачествените заболявания. Експанзията на периферните В-лимфоцити и лимфоидните инфилтрати в черния дроб и в костния мозък, характерни за В-клетъчните лимфопролиферативни заболявания, често се наблюдават при пациентите със смесена криоглобулинемия.

В-клетъчният лимфом, основното неопластично усложнения при смесената криоглобулинемия, се среща при 5-22% от болните, като обикновено възниква в рамките на 10 години след поставянето на диагнозата.

Хепатоцелуларният карцином е второто по честота неопластично заболяване, което се установява при криоглобулинемия и се среща при около една трета от инфектираните с HCV.

Терапия

Лечението се адаптира според подлежащата етиопатогенеза (хипервискозитет или васкулит) и според тежестта на клиничната изява. Три са основните терапевтични подходи при криоглобулинемия: конвенционална имуносупресия, антивирусно лечение и биологична терапия.

Конвенционална имуносупресия. Използваната имуносупресия при криоглобулинемичен васкулит включва използването на високи дози глюкокортикоиди и cyclophosphamide и е взаимствана от прилаганите при другите васкулити терапевтични подходи, преди да се установи фактът, че повечето случаи на криоглобулинемия са резултат от инфекция с HCV.

Все още няма налични резултати от клинични проучвания, оценяващи ролята на имуносупресорите при криоглобулинемичния васкулит. Въпреки това, тази група медикаменти са от изключителна важност за постигане на бърз контрол при тежки симптоми на заболяването.

При болни с тежък криоглобулинемичен васкулит една от целите на терапията е да се прекрати лечението с конвенционалните имуносупресори в рамките на два-три месеца, след постигането на контрол върху функцията на таргетните органи.

Пациентите с умерено тежки до тежки прояви на криоглобулинемичен васкулит могат да бъдат лекувани с кортикостероиди. Пулсовата терапия с methylprednisolone (0.5-1 g/ден) за три дни, последвана от prednisone (1 mg/kg дневно, не повече от 80 mg/ден), е подходяща при наличие на кожни улцерации, сензомоторна невропатия, гломерулонефрит и други тежки прояви на васкулита.

Когато се постигне контрол върху симптомите на заболяването, дозата на кортикостероидите се намалява до минималната възможна, потискаща активността на заболяването. Целта е да се прекрати напълно техният прием, максимално рано.

Cyclophosphamide се прилага при най-тежките случаи на криоглобулинемичен васкулит - всекидневно (2 mg/kg през устата) или интермитентно (интравенозно в доза 750 mg/m2 всеки месец).

Azathioprine (2 mg/kg/ден) и mycophenolate mofetil (1 g два пъти дневно) често се използват вместо cyclophosphamide или след cyclophosphamide за поддържане на ремисията, въпреки че нито един от двата препарата не е изследван в клинични проучвания при тази индикация.

Имуносупресията изисква редовно мониториране на кръвната картина. Пациентите, лекувани с кортикостероиди и cyclophosphamide, трябва да получават профилактика за пневмоцистна пневмония и да се следят за евентуалната поява на други опортюнистични инфекции.

Афереза. Чрез плазмафереза се отстраняват криоглобулините от циркулацията, като по този начин се прекратява медиираната от имунни комплекси патогенеза на криоглобулинемичния васкулит. Тази интервенция е от полза при пациенти с животозастрашаващо заболяване и за тези със синдром на хипервискозитет.

Но аферезата не лекува заболяването и дори може да доведе до rebound феномен, при който продукцията на криоглобулини нараства след прекратяване на процедурата. В такива случаи се прилага сyclophosphamide за период до шест седмици.

Антивирусна терапия. За лечението на свързан с HCV криоглобулинемичен васкулит се използват пегилиран interferon alfa и ribavirin. Пациентите, инфектирани с генотипове 2 и 3 на вируса, се повлияват най-благоприятно от този терапевтичен подход, като 75 до 90% постигат траен вирусологичен отговор на 24 седмица, докато при болните с генотипове 1 и 4 резултатите от лечението не са толкова добри.

Ефективността на антивирусната терапия при криоглобулинемичен васкулит се оценява не само на базата на вирусологичния отговор, но и според ефекта върху клиничните прояви на болестта.

Проблем са асоциираните с антивирусната терапия странични ефекти. За interferon alfa са характерни грипоподобни симптоми, цитопения, депресия, автоимунен тиреоидит, съобщава се и за влошаване на васкулитните прояви и за забавено оздравяване на некротичните язви. Хемолитичната анемия е най-честото нежелано усложнение при терапия с ribavirin.

Биологични средства. Най-обещаващият биологичен подход при криоглобулинемията е изчерпване на В-лимфоцитите с rituximab. Така се постига намаление на В-клетъчните клонове, продуциращи имуноглобулини.

Приложението на rituximab при криоглобулинемия е все още в процес на клинични проучвания, но предварителните резултати са обещаващи. Те сочат, че приложението на това химерично моноклонално антитяло, насочено срещу протеина СD20 върху повърхността на В клетките, води до по-бързо постигане на клинична ремисия и до по-изразено понижение на криоглобулините, отколкото антивирусната терапия.

Очакват се резултатите от рандомизирани клинични проучвания, за да може да бъде одобрена тази индикация за приложение на rituximab. Mеждувременно, при off-label употребата на това биологично средство трябва да се има предвид потенциалният риск за формирането на комплекси между него и IgM с активност на RF, особено при пациенти с високи изходни нива на криоглобулин.

Бъдещи перспективи

Нова ера в разбирането на криоглобулинемията и в използвания терапевтичен подход започна с откриването на HCV през 1989 година. Антивирусната терапия с ерадикация на HCV понастоящем е златният стандарт в лечението и е асоциирана с подобрение на преживяемостта.

За съжаление, все още съществуват редица неизяснени въпроси около заболяването. Етиологията на есенциалната криоглобулинемия не е известна. Терапията е затруднена при голяма част от пациентите поради липса на отговор или нетолерантност към лечението. Ролята на новите антивирусни средства, като HCV протеазния инхибитор telaprevir, при свързаната с хепатит С криоглобулинемия предстои да бъде уточнена.

Необходимо е да бъдат разработени критерии за единна класификация на пациентите с криоглобулинемия, за което са нужни бъдещи големи епидемиологични и терапевтични проучвания. (ЗВ)

* Синдромът на Sjogren (SS), известен още като болест на Miculicz или sicca syndrome, e системно автоимунно заболяване, при което имунната атака е насочена срещу екзокринните жлези. Шведският офталмолог Henrik Sjogren е първият, който е описал заболяването.

Синдромът може да бъде първичен или вторичен, когато е асоцииран с друго рематологично заболяване (рематоиден артрит, системен лупус еритематодес, склеродермия). Най-характерната клинична изява е сухотата на лигавиците - xerophtalmia, xerostomia - т.нар. sicca complex. Възможно е засягането и на кръвоносните съдове, бъбреците, белите дробове, черния дроб.

Използван източник:

1. Casals-Ramos M., Stone J., Cid M. et al. The cryoglobulinemias. Lancet 2011 doi:10.1016/S0140-6736(11)60242 www.thelancet.com