Рецидивиращи инфекции на дихателните пътища при децата



01/09/2012

Водещите причини за рецидивиращи респираторни инфекции (recurrent respiratory infections – RRI) при децата са незрелостта на имунната система в ранна възраст и повтарящата се експозиция на инфекциозни причинители; основната задача на лекаря е да изключи наличието на подлежащо заболяване; водещото направление в терапевтичния подход е превенцията (1-8).

Защитни механизми на дихателната система

Дихателната система разполага с разнообразни и комплексни защитни механизми:

- Филтрация на частици в дихателните пътища

- Кашлица

- Кихане

- Бронхоконстрикция

- Мукоцилиарен клирънс

- Движение на течността в алвеолите

- Клетъчни защитни механизми – лимфоцити, пулмонални макрофаги, неутрофили

- Секреторни защитни механизми – имуноглобулини G, A, M, E

- Лизозим

- Лактоферин

- Комплемент

- Интерферон

Първата фаза от защитата срещу белодробни инфекции зависи от баланса между потенциално патогенните микроорганизми и способността на макроорганизма да ги елиминира.

Механичните бариери ограничават експозицията на патогени, докато мукоцилиарният апарат и кашличният рефлекс отстраняват инфекциозните причинители, избегнали първоначалните защитни механизми.

Епителът на назофаринкса, трахеята, бронхите и терминалните бронхиоли е от цилиарни клетки, покрити с мукус. Движенията на цилиите изтласкват мукуса към по-горните отдели на респираторния тракт.

При синдрома на Kartagener е налице първична цилиарна дискинезия, характеризираща се с дисфункция на цилиарния апарат. Клирънсът на патогенни микроорганизми е нарушен, което създава условия за възникването на рецидивиращи инфекции на горните и долните дихателни пътища.

Често срещаните респираторни патогени – вируси, Haemophilus influenzae и Mycoplasma секретират токсични за цилиите субстанции. Това води до нарушена цилиарна функция, понижен клирънс на патогенни микроорганизми и развитието на инфекциозен процес.

Нарушеният състав на мукуса играе ключова роля при повтарящите се респираторни инфекции при пациентите с кистична фиброза. Абнормното съдържание на хлор в мукуса, както и повишената му вискоеластичност могат да нарушат функцията на цилиите.

Когато микроорганизмите са навлезли в дихателните пътища, алвеоларните макрофаги и мобилизираните фагоцити могат да ги елиминират. При пациентите с нарушена функция на фагоцитите е повишена честотата на бактериални и гъбични инфекции - те страдат от рецидивиращи пневмонии, супуративен лимфаденит, подкожни инфекции и чернодробни абсцеси (причинени предимно от каталаза-продуциращи патогени - S.aerus, Serratia marcescents).

IgA е преобладаващият имуноглобулин в секретите на горните дихателни пътища и играе важна роля при улесняване на клирънса на чужди частици и микроорганизми. Когато клетките на имунната система в дихателните пътища разпознаят определен антиген, това води до продукция на специфични секреторни IgA върху мукозната повърхност. Пациентите със селективен IgA дефицит са с повишен риск за рецидивиращи инфекции на ГДП.

Епидемиология и етиология на респираторните инфекции при децата

Острите респираторни инфекции са най-честата патология в детска възраст. Повечето от тях засягат горните дихателни пътища, но в 10-30% от случаите са засегнати долните дихателни пътища. Обикновено децата прекарват 6-10 инфекции на горните дихателни пътища (ИГДП) на година. Пиковата честота е във възрастта между шест и 12 месеца.

Честотата на инфекциите на долните дихателни пътища (ИДДП) – пневмония, бронхит и бронхиолит е оценена в проспективни клинични проучвания. В едно от тях, в което са участвали 1179 кърмачета, кумулативната честота на ИДДП е била 33% през първата година от живота. Респираторно синцитиалният вирус (RSV) е най-честият патоген от общо 12 идентифицирани инфекциозни причинители, а най-често срещаната нозологична единица е бронхиолитът – в 60% от случаите.

В друго изпитване е установена честота на рентгенологично доказана пневмония при 36 на 1000 деца на възраст под пет години и при 16 на 1000 деца на възраст между пет и 14 години. Честотата на хоспитализациите по повод на пневмония е 4 на 1000 пациенти/година във възрастовия период между един месец и 15 години, но пет пъти по-висока при болните под двегодишна възраст.

Водещите патогени при инфекциите на дихателната система са риновируси, коронавируси, RSV, грипни, парагрипни и аденовируси.

Най-честите невирусни причинители на ИДДП са Streptococcus pneumoniae и други стрептококи, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae и Moraxella catarrhalis. При 8-30% от случаите с пневмония има коинфекция с повече от един тип бактерии или с вирус и бактерия.

Рецидивиращи респираторни инфекции – дефиниция

Дефиницията на RRI все още не е уточнена и не съществува специално създаден консенсус:

- за otitis media, определението за рецидивиращ е възникването на три епизода на заболяването в рамките на шест месеца или на четири епизода в рамките на 12 месеца

- за инфекциозен ринит – повече от пет епизода на година

- за фарингит и тонзилит – повече от три епизода за една година

Според италиански автори, RRI трябва да се диагностицира, когато поне един от следните критерии е налице:

- >/=6 респираторни инфекции на година

- >/=1 ИГДП на година през периода от септември до април

- >/=3 ИДДП на година

Освен строгото придържане към дефиницията за RRI (рецидивиращи респираторни инфекции), e важно да се получи информация за:

- общото състояние на детето

- наличието на подлежащи заболявания

- признаци и симптоми, насочващи към имунен дефицит

Повечето деца с RRI нямат никаква сериозна подлежаща имунологична или неимунологична патология. При тях повишената заболеваемост от респираторни инфекции може да се приема за физиологична – обусловена от незрелостта на имунната система.

Имунология на RRI

В по-голямата част от случаите с RRI липсва имунен дефицит, а в основата им стои незрелостта на имунната система – хуморалният имунитет и фагоцитната функция достигат оптималното си развитие към 5-6 година от живота.

Понякога могат да се установят по-ниски стойности на някои от субтиповете на имуноглобулините или по-рядко – абнормни тестове за фагоцитоза. Значимостта на някои от имунологичните промени не е сигурна и връзката им с повишена податливост към респираторни инфекции не е доказана.

Според данни от научната литература, сред децата, страдащи от RRI, са наблюдавани следните имунологични промени:

- дефекти на Fc gamma рецептора IIIa (CD16) на клетките-убийци (natural killer –NK)

- дефекти на интерлевкин рецептор-асоциираната киназа 4 (interleukin receptor-associate kinase 4 - IRAK4)

- понижено образуване на интерлевкин (IL)-12

- дефектно отстраняване на претърпелите апоптоза неутрофили от алвеоларните макрофаги

- нарушения на хемотаксиса и фагоцитозата

- леко намаление на броя на CD4+, CD8+, CD19+ и NK-клетките

- променена продукция на цитокини от лимфоцитите

- понижение на подкласовете на IgM, IgA, IgG

- дефекти в продукцията на постинфекциозни специфични антитела

Съчетанието на две или повече частични лекостепенни нарушения при децата с RRI, което е наблюдавано от няколко автори, дава основание да се приеме, че тези промени са по-скоро вторични и постинфекциозни.

Вероятно всички тези неспецифични изменения на имунитета са по-скоро следствие от повтарящите се вирусни инфекции, отколкото предразполагащ фактор за възникването на RRI.

В по-редки случаи, RRI могат да бъдат израз на първични имунни дефицити.

Тези нарушения са редки, с изключение на селективния дефицит на IgA или дефицита на манозо-свързващ лектин, които са по-често срещани.

Подлежащ имунен дефицит се подозира, когато някой от следните признаци или симптоми е налице:

- >/=8 епизода на остър среден отит (otitis media) за период от 12 месеца

- >/=2 сериозни инфекции на синусите в рамките на 12 месеца

- >/=2 епизода на пневмония в рамките на 12 месеца

- анамнеза за >/=2 прекарани инвазивни инфекции (менингит, целулит, остеомиелит, септицемия)

- ненаддаване на тегло или изоставане в растежа, със или без хронична диария

- рецидивиращи дълбоки кожни или органни абсцеси

- персистираща кандидиаза след едногодишна възраст

- неефективност на продължителните антибиотични курсове

- необходимост от интравенозно приложение на антибиотици за излекуване на инфекциите

- фамилна анамнеза за първичен имунен дефицит

Рискови фактори за RRI

Повишената честота на RRI при по-малките деца се отдава на повишената експозиция на инфекциозни агенти през първите години от живота, особено когато детето посещава детска ясла или градина, както и на общата незрялост на имунната система в по-малка възраст.

Рисковите фактори за RRI, са:

- посещаване на детска ясла, градина

- големи семейства, пренаселени жилища

- положителна фамилна анамнеза за атопични заболявания

- братя и сестри в училищна възраст

- недоносеност

- кърмачета с ниско тегло

- бързо прекратяване на кърменето

- климатични фактори, фактори на средата – експозиция на замърсители

- повишена влажност в помещенията у дома

- домашни любимци (особено котки и кучета)

- тютюнопушене на родителите, тютюнопушене на майката по време на бременността

- анатомични или фунцкционални нарушения на горните или долните дихателни пътища

- алергия/атопия

- гастроезофагеален рефлукс

- мъжки пол

- лоши социално-икономически условия в семейството, недохранване

- пропуснати ваксинации

Оценка на децата с RRI

При оценка на децата с RRI не е важна толкова честотата на инфекциите, а по-скоро наличието на други характеристики на RRI като:

- хода на протичане на инфекцията

- промяна в общото състояние на детето

- продължителност на симптомите

- наличието на фебрилитет

- възникналите усложнения

- отговор към стандартната симптоматична терапия

- терапевтичен ефект на емпиричното антибиотично лечение

- характеристика на изолирания патоген

Диагностичният алгоритъм при децата с RRI включва:

- преглед от оториноларинголог за изключване на аденоидна хипертрофия

- рентгенография на белия дроб

- определяне на стойностите на специфичните IgE или извършване на кожно-алергични проби (КАП) с често срещани инхалаторни или хранителни алергени

- изследване на общото серумно ниво на IgE

- изследване на стойностите на IgG, IgA и IgM

- изследване на пълна кръвна картина (ПКК) с диференциално броене

- провеждане на микробиологични и вирусологични изследвания

- при подбрани пациенти – определяне на стойностите на субкласовете на IgG; продукция на специфични постваксинални антитела срещу Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae тип b, токсоидите на тетанус и дифтерия четири седмици след ваксинация при деца, които преди това не са имали контакт с включените във ваксините антигени; нива на C3 и C4 фракциите на комплемента, на манозо-свързващия лектин и тестове за функцията на системата на комплемента

Превенция на рецидивиращите респираторни инфекции

През последните години, в условията на нарастваща антибиотична резистентност, се увеличава интересът към превенцията на RRI и съответно – към понижение на употребата на антибактериални средства.

Бактериални екстракти (лизати). От седемдесетте години на миналия век, откогато датира употребата на получени от бактерии имуномодулатори, са разработени няколко продукта, чиято популярност все повече се увеличава.

Към настоящия момент, осем милиона пациенти се лекуват с бактериални екстракти всяка година, а 150 милиона души са приемали тези препарати след тяхното одобрение.

Бактериалните екстракти се произвеждат от различни видове бактерии, които са водещи причинители на рецидивиращи инфекции на дихателната система или на пикочните пътища.

Най-често в състава им се включват: Staphylococcus aureus, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozenae, Moraxella catarrhalis, Hemophilus influenzae. Бактериалните екстракти обикновено се приемат през устата, но се провеждат изпитвания и с форми за подкожно или интраназално приложение.

Бактериалните имуностимуланти, съдържащи бактериален лизат, индуцират както неспецифичен отговор (стимулиране на фагоцитозата), така и специфичен имунен отговор (клетъчен – В- и Т-клетъчна стимулация и хуморален – продукция на антитела и проинфламаторни цитокини) (3).

Постъпването на патоген в човешкото тяло провокира първоначално неспецифичен, а в последствие – специфичен за епитопите на патогена имунен отговор.

Разпознаването на бактериите и реализирането на имунен отговор се осъществяват в асоциираната с мукозата лимфоидна тъкан (mucosal associated lymphoid tissue - MALT).

След пероралното приложение на бактериалните екстракти те се абсорбират в червата, като стимулират Пайеровите плаки* в асоциираната с червата лимфоидна тъкан (gut associated lymphoid tissue - GALT). M-клетките в Пайеровите плаки са отговорни за бактериалното разпознаване.

Toll-like рецепторите (TLR) и други рецептори разпознават компоненти, които са сходни за различни видове бактерии (липополизахариди, пептидогликани, липотейхоева киселина).

При свързване на рецепторите с тези компоненти настъпва активация на дендритните клетки, макрофагите, клетките-убийци, с продукция на цитокини и хемокини, активация на фагоцитозата и ранна деструкция на патогена.

Активирането на неспецифичния имунен отговор води до стимулиране и на специфичния имунен отговор. Антиген-специфични T- и B-клетки се произвеждат в Пайеровите плаки, произвеждат се също и значителен брой лимфобласти, предимно IgA+ прекурсори на IgA продуциращите плазмоцити.

Лимфоцитите и лимфобластите узряват в мезентериалните лимфни възли, след което мигрират в MALT на различни органи. Протективният ефект на получените от бактерии имунни модулатори се базира основно на клетки на имунната памет и на отключената от антигени индукция на имуноглобулиновия синтез, предимно на IgA, с бърз и специфичен имунен отговор при контакт със същия антиген.

Бактериалните екстракти осъществяват още следните действия:

- увеличаване на активността на NK-клетките

- повишена продукция на проинфламаторни цитокини

- увеличена експресия на адхезионни молекули във фагоцитите

- стимулиране на оксидативния метаболизъм, продукция на супероксиден анион и на азотен окис

- индуциране на узряването на дендритните клетки, увеличена експресия на CD (cluster of differentiation) 83, CD86 и HLA (human leukocyte antigen), които са маркери за матурация на дендритните клетки

OM-85 (Broncho-Vaxom на фармацевтичната фирма OM Pharma) е стандартизиран лиофилизат от бактериални лизати от: Hemophilus influenzae тип b, Streptococcus pneumoniae (тип 1, тип 2, тип 3 и тип 47), Klebsiella pneumoniae subsp. pneumoniae (2 щама) Klebsiella pneumoniae subsp. ozaenae, Staphylococcus aureus (6 щама), Streptococcus pyogenes Streptococcus viridans (3 щама), Branhamella catarrhalis (3 щама).

Неговата ефективност е доказана в поредица от клинични проучвания. Schaad и сътр. са извършили рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, мултицентърно изпитване с OM-85 при 220 пациенти на възраст между 36 и 96 месеца, страдащи от рецидивиращи инфекции на горните дихателни пътища (4).

Проведено е лечение с ОМ-85 по схемата една капсула дневно за период от един месец, последвано от една капсула на ден в продължение на 10 дни от месеца за три до пет последователни месеца.

ИГДП е дефинирана чрез наличието на едно от следните: ринит, фарингит, кашлица, дрезгавост на гласа, фебрилитет >/=38.5 градуса С или ИГДП, наложила изписването на антибиотик.

Резултатите показват, че честотата на ИГДП при лекуваните с OM-85 е била по-ниска, отколкото при получавалите плацебо (p<0.05). Кумулативната разлика в честотата на ИГДП между двете групи е достигнала -0.40 епизода на ИГДП на пациент за шест месеца, което съответства на статистически значимо понижение от 16% при терапевтичната група, спрямо плацебо.

Разликата между ОM-85 и плацебо е независима от възрастта, но е по-голяма при пациентите с повече ИГДП през изминалата година. Профилът на безопасност и поносимост на медикамента е бил съпоставим с наблюдавания при прием на плацебо.

В две други мексикански клинични проучвания се съобщава за значително по-голямо намаление на честотата на ИГДП – съответно с 52 и 38% при прием на Бронхо-Ваксом, в сравнение с плацебо.

Collet и сътр. са оценили ефикасността на OM-85 за първична превенция на рецидивиращи ИГДП при 423 деца на възраст шест** до 12 месеца, посещаващи детски ясли (5). Резултатите показват понижение с 48% на относителния риск за появата на поне три ИГДП след три месеца на лечение.

Ефикасността на OM-85 при прекъсване на порочния цикъл на рецидивиращите инфекции е демонстрирана и в друго проучване със 116 деца на възраст от шест месеца до 19 години (6), които са имали анамнеза за поне три епизода на респираторни инфекции през изминалия шестмесечен период.

Децата са получавали медикамента за период от три месеца и са проследени през следващите три месеца. Честотата на респираторните инфекции при терапевтичната група е била с 35% (p<0.01) по-ниска, отколкото при плацебо-групата. Ефектът е бил по-изразен при децата на възраст <6 години.

Този благоприятен ефект е пропорционален на броя на прекараните ИГДП и обратно пропорционален на възрастта на детето.

Чрез превантивното приложение на ОМ-85 може да се очаква понижение с 20-40% на честотата на респираторните инфекции.

Данните от фармакоикономичен анализ на френски автори сочат, че тримесечната имунотерапия с OM-85 при деца с поне три респираторни инфекции през изминалия зимен сезон е асоциирано със значими икономически предимства (7).

Приемът на ОМ-85 води до сигнификантно намаление на броя на инфекциозните заболявания на дихателната система при пациентите с повишен риск, показаха резултатите от мета-анализ на клинични проучвания с Broncho-Vaxom (8).

Участниците са 848 деца, прекарали >/=3 диагностицирани от лекар инфекции на дихателната система през предшестващия есенно-зимен сезон. Пациентите в терапевтичната група са 435, а в плацебо-групата – 416. Резултатите показват, че 32% от приемалите OM-85 са имали рецидивиращи ИДП (>/=3 епизода/шест месеца), спрямо 58.2% от получавалите плацебо (разлика от 26.2% в полза на активната превенция, р<0.001). (ЗВ)

* Peyer’s patches (aggregated lymphoid nodules, лимфоидни фоликули)

** Специално предупреждение! Приемането на медикамента не се препоръчва при деца под 6-месечна възраст, поради незрялост на имунната им система

Използвани източници:

1. Jesenak M., Ciljakova M., Rennerova Z. et al. Recurrent respiratory infections in children – definition, diagnostic approach, treatment and prevention. Bronchitis, Chapter 8 www.intechopen.com

2. Couriel J. Assessment of the child with recurrent chest infections. Br Med Bull (2002) 61 (1): 115-132. doi: 10.1093/bmb/61.1.115 http://bmb.oxfordjournals.org/content/61/1/115.full

3. Rozy A., Chorostowska-Wynimko J. Bacterial immunostimulants--mechanism of action and clinical application in respiratory diseases. Pneumonol Alergol Pol. 2008;76(5):353-9 www.pneumonologia.viamedica.pl и www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed

4. Schaad U., Mutterlein R, Goffin H, on behalf of the BVchild study group. Immunostimulation with OM-85 in children with acute recurrent infections of the upper respiratory tract. Chest 2002;122: 2042–2049 http://journal.publications.chestnet.org

5. Collet J., Ducruet T., Kramer M. et al. Stimulation of nonspecific immunity to reduce the risk of recurrent infections in children attending day-care centers. Pediatr Infect Dis J 993; 12: 648–652 http://journals.lww.com

6. Paupe J. Immunotherapy with an oral bacterial extract (OM-85 BV) for upper respiratory infections. Respiration 1991; 58: 150–154 http://content.karger.com

7. Pessey J-J., Megas F., Arnould B., Baron-Papillon F. Prevention of recurrent rhinopharyngitis in at-risk children in France; a cost-effectiveness model for a nonspecific immunostimulating bacteral extract (OM-85 BV). Pharmaco-economics 2003; 21: 1053–1068 http://adisonline.com/pharmacoeconomics

8. Del-Rio-Navarro B., Luis Sienra-Monge J., Berber A. et al. Use of OM-85 BV in children suffering from recurrent respiratory tract infections and subnormal IgG subclass levels. Allergol Immunopathol (Madr). 2003;31(1):7-13 www.elsevier.com