Псориазис – хетерогенност, имунология и сърдечносъдов риск



01/09/2012

Псориазисът е хетерогенно заболяване с различни клинични форми; подлежащите имунологични нарушения го определят като автоинфламаторно нарушение; асоцииран е с коморбидитет и със сигнификантно повишен сърдечносъдов риск, според публикации в списанията Expert Review of Dermatology и British Journal of Dermatology (1, 2).

Псориазисът е едно от най-честите възпалителни кожни заболявания, като засяга 2% от хората в индустриализираните страни. Въпреки че е описан преди два века, едва през последните години се натрупаха доказателства, че вроденият имунитет и автоинфламаторните процеси са от особена важност в патогенезата му.

Идентифицирани бяха и асоциирани с псориазиса нарушения, като някои от тях имат припокриваща се патофизиология (болест на Crohn, псориатичен артрит и спондилоартропатии), както и системни заболявания като атеросклероза и вазооклузивни нарушения.

Хетерогенност

Като комплексно и хетерогенно заболяване, псориазисът показва значителна вариабилност в клиничната си изява, генетичната предиспозиция, патофизиологията, честотата на релапсите, отговора към терапията и преживяемостта.

Според морфологията на лезиите има различни форми на дерматологичното заболяване: гутатен, интертригинозен, инверсен (засягащ флексионните гънки), със засягане на пениса, ноктите, дланите, ходилата.

Най-честата форма е плакатният псориазис, който се приема и за прототип на заболяването. Лезиите са локализирани предимно по коленете, лактите, скалпа, пъпа и глутеалните гънки.

Ходът е хроничен, с епизоди на стабилно протичане и с периоди на изостряне. Почти всички проучвания на патофизиологията и лечението са проведени при пациенти с тази форма на заболяването.

Псориатичната еритродермия, която обхваща повече от 90% от телесната повърхност, представлява 1-2% от всички форми на псориазис. При тези болни се наблюдават левкоцитоза, повишена скорост на утаяване на еритроцитите, увеличени стойности на С-реактивния протеин и уголемени лимфни възли.

За целите на клиничната практика, псориазисът се класифицира според степента на разпространеност на лезиите (локализиран спрямо генерализиран) и доминиращата морфология (непустулозен или пустулозен).

Пустулозният псориазис сега се приема за отделна клинична форма.

Включването на пустулозните нарушения като генерализиран пустулозен псориазис (generalized pustular psoriasis - GPP), палмоплантарна пустулоза (palmoplantar pustulosis - PPP) и acrodermatitis continua се дължи на факта, че поява на пустулозни нарушения е наблюдавана при пациенти с псориазис (едновременно или последователно с псориатичните лезии) или дори при членове на семейството им.

Например, PPP е наблюдавна при два от 10 пациенти с псориазис, поради което е приета като разновидност на това заболяване. Но анализът на асоциираните с псориазиса генетични маркери, като Cw6, е показал, че PPP представлява отделна нозологична единица.

GPP се среща често при пациенти с плакатен псориазис. Генетичните изследвания показват, че хомозиготна мутация на ген, кодиращ интерлевкин (IL)-36 рецепторен антагонист, води до понижаване на нивата и дефицит на IL-36 рецептора и по този начин причинява GPP, т.е GPP има сходна патогенеза с автоинфламаторните заболявания.

Интересен е фактът, че при пациентите с псориазис със силно повишена възпалителна активност, например след прекратяване на кортикостероидната терапия или след прекомерно приложение на ултравиолетови (UV) лъчи, непустулозният псориазис може да премине в GPP.

Това е така нареченият psoriasis cum pustulatione. Тъй като такава свръхвъзпалителна реакция не се наблюдава при други възпалителни кожни заболявания, вероятно това е за латентна автоинфламаторна компонента при псориазиса.

Хистопатология

Клиничните субтипове отразяват различни форми на възпаление, с преобладаване на мононуклеарни клетки или на Т-лимфоцити, както е при плакатния псориазис, или с тъканна неутрофилия, наблюдавана при пустулозните форми.

Характерните особености на псориатичните плакатни лезии са силно задебелен епидермис, участъци на паракератоза и акумулация на неутрофили. Наблюдава се екзоцитоза на еритроцити и лимфоцити от разширените съдове към надлежащия епидермис.

Малки колекции от неутрофили в роговия слой на епидермиса представляват абсцеси на Munro. Когато такива неутрофили в рамките на епидермиса са заобиколени от некротични кератиноцити, това се нарича спонгиформена пустула на Кogoj.

Възпалителният инфилтрат в горния слой на дермата е представен предимно от Th1 и Th17 клетки, както и неутрофили, макрофаги и дендритни келтки. T-клетките и неутрофилите мигрират в увредената кожа.

Имунологични нарушения

През последните години се натрупаха данни, че тъканните увреждания при псориазис са резултат от дисрегулация на придобития имунитет от активирани Th1 лимфоцити.

В лезиите се установява повишен брой на активирани Т-клетки, дендритни клетки и неутрофили. Чрез взаимодействие с кератиноцитите се стига до повишена продукция на цитокини и хемокини от кератиноцити и до промяна на функцията им.

Няколко добре известни факта са в подкрепа на автоимунната Т-клетъчна активация. Такава например е изразената асоциация с HLA (human leukocyte antigen)-Cw*0602. Имуносупресивните медикаменти, насочени срещу Т-клетките - cyclosporine, FK 506, anti-CD3 и anti-CD4, ефективно повлияват лезиите при псориазис.

Освен това, при пациентите с трансплантиран костен мозък може да се наблюдава подобрение на псориатичните лезии или пък да развият псориазис.

Интересът е насочен към сигналните механизми, чрез които имунните клетки се активират. Данните за ролята на микробни инфекции при псориазис произхождат от клиничния опит при болни с гутатната форма на заболяването, за която е известно, че се предшества от стрептококова инфекция на гърлото при голяма част от пациентите.

Стрептококовите антигени показват кръстосана реактивност с определени протеини на кератиноцитите. При болните, които са положителни за HLA-Cw*0602, тези собствени протеини притежават способността да активират периферните Т-клетки.

Роля на Th17 клетките. Натрупват се все повече данни, че Th17 и асоциираните с тях цитокини играят сигнификантна роля за възникването и поддържането на псориатичните лезии.

Свръхпродукцията на цитокини създава персистираща инфламаторна среда и стимулира кератиноцитите да пролиферират и секретират проинфламаторни цитокини и антимикробни пептиди.

Два цитокина имат важна роля при инициирането и поддържането на псориатичното възпаление - TNF-alpha и IL-23. IL-23 се продуцира предимно от дендритните клетки, като най-важната му функция е стимулиране на Th17 клетките. Нарушеното IL-23 сигнализиране или повишената му продукция може да доведе до абнормен Th17 отговор при псориазис.

Данните са получени предимно от биохимични и имунохистологични изследвания, като са допълнени и от резултатите от проучвания с участието на пациенти, лекувани с моноклонални антитела.

При приложението на насочени срещу Тh17 моноклонални антитела, в рамките на две седмици след започване на лечението намаляват епидермалната хиперплазия, Т-клетъчните инфилтрати (от Th1, Th22 и Th17 клетки) и броят на дендритните клетки. Следователно, след терапия, блокираща Th17, се понижават нивата на ключовите цитокини, продуцирани от Th1, Th17 и Th22.

Aктивирани клетки на имунната система (Th1, Th17 и Th22 лимфоцити) са налице не само в псориатичните лезии, но и в циркулацията. При тежък псориазис има увеличен брой на тези клетки, определен чрез поточна цитометрия (flow cytometry). Техният брой намалява след терапия с блокера на TNF-alpha infliximab.

Смята се, че псориатичното възпаление е причинено от неконтролирана активация именно на тези клетки.

Съпътстващи заболявания

Освен кожното засягане, има и редица други нарушения, наблюдавани при пациентите с псориазис, като например по-висока честота на сърдечносъдови заболявания.

При болните с псориатичен артрит (PsA) рискът за съпътстваща патология (сърдечносъдови заболявания и метаболитни отклонения) е по-висок, отколкото при липса на ставно засягане. Резултатите от клинично проучване, включващо 611 участници с PsA и 449 пациенти само с псориазис, показват по-висока честота на артериална хипертония, хиперлипидемия, затлъстяване, диабет тип 2 и сърдечносъдови събития.

Псориазисът е независим фактор, предсказващ значимо по-голяма вероятност за възникване на нефатални сърдечносъдови заболявания (ССЗ), като миокарден инфаркт и мозъчен инсулт, сочат резултатите и от клинично изпитване при жени (2).

Наред с това е установена положителна зависимост между степента на кардиоваскуларния риск и по-голямата давност на дерматологичното заболяване или наличието на псориатичен артрит.

В анализа са включени данните на 96 008 жени, участвали в голямото клинично проучване Nurses’ Health Study II, които са били проследени за период от 18 години по отношение на честотата на нефаталните ССЗ.

При пациентките с псориазис е била установена 1.55 пъти по-голяма честота на нефатални ССЗ (на миокарден инфаркт - 1.7 и на инсулт - 1.45 пъти) след изключване на влиянието на други променливи величини.

Най-висок сърдечносъдов риск е регистриран при случаите със съпътстващ PsA (3.47 пъти), при диагностициране на дерматологичното заболяване 9 години - 3.09 пъти).

Активирането на възпалението с повишени нива на медиираните от Тh1 цитокини е ключов момент в развитието на ССЗ. На базата на тези данни се смята, че хроничното възпаление е вероятният механизъм, обясняващ асоциацията между псориазиса и повишения сърдечносъдов риск.

Тютюнопушенето – един от основните рискови фактори за ССЗ, също има връзка с възникване на дерматологичното заболяване. Същото важи и за затлъстяването и за други компоненти на метаболитния синдром. При тези условия вероятно се създава проинфламаторна среда, благоприятстваща развитието на ССЗ. (ЗВ)

Използвани източници:

1. Christophers E. Psoriasis: heterogeneity, innate immunity and comorbidities: expert commentary. Expert Rev Dermatol. 2012;7(2):195-202 www.expert-reviews.com

2. Li Q., Manson J., Rimm E. et al. Psoriasis and risk of nonfatal cardiovascular disease in U.S. women. British Journal of Dermatology. 2012;166(4):811-818 www.blackwellpublishing.com