Комбинираната перорална антиагрегантна терапия – толкова далеч ли сме от началото, колкото си мислим?



01/09/2012

Антиагрегантната терапия е крайъгълен камък в съвременното лечение на сърдечносъдовата атеросклеротична болест. Резултатите на редица големи проучвания определиха водещите места на ацетилсалициловата киселина (ASA) и аденозин-дифосфатните (ADP) рецепторни антагонисти в лечението и профилактиката на съдовите инциденти.

Сравнението между базовите познания за антиагрегацията и съвременните стандарти в лечението на острите коронарни синдроми (ОКС) показва, че наред с новите медикаменти и комбинации, които са утвърдени в този профилиран прозорец, съществуват и класически, наложили се с времето, медикаменти и комбинации, приложими в широк спектър от съдови състояния, които са сигурна, нискорискова и постоянно достъпна терапия за пациентите.

И то не само за случаите с коронарна атеросклеротична болест, но и в “новопоявяващата” се група на пациенти с мултифокална атеросклероза, които са все по-многоброен контингент в катетеризационните лаборатории.

На утвърдената комбинация клопидогрел + ацетилсалицилова киселина разчитаме не само при пациентите с припокриване на болестта, но и за тези, които имат индикации за комбинирана антиагрегантна и антикоагулантна терапия - болни с хронично предсърдно мъждене (след клапно протезиране).

Когато през 1996 година за първи път се чу името Plavix (clopidogrel e регистриран в Европа и с търговското име Iscover) не знаехме какво стои зад него. Когато през 1998, след проучавенето CAPRIE (1), Plavix влезе „на въоръжение” в Европа и САЩ, малцина предполагаха, че името ще бъде в повечето съвременни ръководства в кардиологията.

Днес през 2012 година доказателствата са до такава степен убедителни, че и натрупаните данни за новите антиагреганти след клопидогрел не могат дори частично да атенюират неговото огромно клинично и доказателствено портфолио.

Въпреки наличието на генетичен полиморфизъм, обуславящ различната степен на ефективност на клопидогрел, на този етап липсват препоръки за рутинно тестуване на пациентите, което се изисква само за особено рискови групи (2, 3).

Простото описване на резултати от клинични изследвания за ползите от аксиоматичните клопидогрел в доза 75 mg дневно самостоятелно или в комбинация с ASA в доза 100 mg е безсмислено, тъй като тези ползи са безспорни. Това е неслучайно - повече от десетилетие тази комбинация беше единствената пероралната продължителна антиагрегантна терапия при ОКС.

Днес, когато в кардиологията все повече отваряме взора си към комплексните - мултиваскуларни и мултиморбидни - пациенти, разбираме, че имаме нужда от утвърдени аниагреганти и комбинации.

Три последователни препоръки на европейското кардиологично дружество (ESC), отнасящи се до ОКС със/без персистираща ST-елевация и индикации за коронарна реваскуларизация, отдават на клопидогрел нужното място (3, 4, 5).

Указанията за поведение при ОКС със ST-елевация от 2012 година препоръчват първи избор на ADP рецепторни блокери в двойната антиагрегантна терапия (DAPT) да бъдат празугрел или тикагрелор.

Но се подчертава и мястото на клопидогрел в насищаща доза 600 mg и поддържаща 150 mg за период от седем дни след първична перкутанна коронарна интервенция (PPCI). Тази препоръка е базирана на резултатите от проучването OASIS 7 (6).

Днес, пациентите неподложени на PPCI все повече намаляват, но сред тях има такива, които получават фибринолитично лечение или остават без реперфузионна терапия. В групата с тромболиза двойната антиагрегантна терапия се води с ASA + клопидгорел.

При болните, неполучаващи реперфузия (интервенционална или фармакологична), наред с утвърдения двоен антиагрегантен режим клопидогрел + ASA, навлиза и комбинираната терапия с тикагрелор + ASA (7).

Наскоро публикуваните резултати от проучването TRILOGY при пациенти с ОКС без ST-елевация и без PCI затвърдиха позицията на комбинацията клопидогрел + АSA.

За период на проследяване от 2.5 години двойната комбинация празугрел + ASA не снижава значимо сърдечносъдовите инциденти спрямо утвърдения стандарт клопидогрел+ASA (8).

През 2012 година няма нови специфични препоръки за антиагрегантна терапия при пациенти, подложени на елективни PCI. Няма и защо да има. Отговорът е прост и се корени във високия клас IА препоръка още от 2004 и 2010 за терапия с клопидогрел + ASA при тази голяма група пациенти (5).

В препоръките на ESC за диагностика и лечение на периферносъдовите заболявания единственият добре познат ADP рецепторен антагонист, чието имe се споменава, е клопидогрел (9).

Периферносъдовите интервенции с имплантация на стент в България към 2012 година са около 20% от всички процедури. Макар балонната ангиопластика да има своето широко място, по отношение на каротидни, вертебрални, мезентериални и ренални съдове, имплантацията на стент е наложителна. Тогава единственото, с което разпологаме в арсенала ни за антиагрегация, е добре познатият тандем клопидогрел + ASA.

Пациентите, които не могат да толерират прием на ASA като моноантиагрегация, имат сигурна алтернатива в клопидогрел. Те могат да използват и инхибитор на протонната помпа (PPI), но с недотам сигурен ефект.

Доказателство за това са и резултатите от проучването CAPRIE, в което клопидогрел, като моноантиагрегация, сигнификантно намалява риска за сърдечносъдови инциденти спрямо ASA с 8.7% (1).

Заслужава отбелязване и деликатната (и не малка) група пациенти с индикации за прием на орална антикоагулантна терапия (OAT), подложени както спешно така и планово на PCI.

Най-новите послания са тези от ръководството на ESC за поведение при предсърдно мъждене (10), като най-важни според нас са:

1. Eдинственият допустим двоен антиагрегантен режим е този с клопидогрел + ASA

2. Тройната терапия - DAPT (двойна антиагрегантна терапия) + OAТ (орална антикоагулантна терапия) - трябва да продължава възможно най-кратко и INR* да бъде в нива 2.0-2.5

3. Продължителността на тройната терапия се определя според клиничните индикации и от риска за кървене

4. Приложимостта на медикамент-излъчващите стентове е ограничена само по строги индикации

Според препоръките на ESC, при пациентите с ОКС със ST-елевация и PPCI, тройна терапия ОАТ + клопидогрел + ASA за период от 3-6 месеца е наложителна, като след това (до 12-и месец) при болните с нисък хеморагичен риск е уместно продължаване на ОАТ + клопидогрел 75 mg.

Като алтернатива на клопидгорел може да бъде използвана ASA в доза 75-100 mg, но с гастропротекция. При пациентите с ОКС и с висок хеморагичен риск тройната терапия е ограничена до четири седмици, като до 12-ия месец се продължава с клопидогрел + ОАТ.

Представените наскоро резултати от проучването WOEST показаха, че двойната терапия ОАТ + клопидогрел превъзхожда тройната, като води до по-ниска смъртност от кървене след PCI и не се повишава честотата на стент-тромбозата.

Вероятно в бъдеще, при пациенти с индикации за ОАТ, добавянете само на клопидогрел след PCI би било достатъчно (11).

Когато лечебният процес следва добре утвърдена рутина, взимането на терапевтични решение е лесно. В нетипичните клинични ситуации, решенията са на базата на консенсусни мнения и добре утвърдените от времето терапевтични стратегии.

Макар в практиката да навлизат нови антиагреганти всяка една клинична ситуация изисква своя точен стандарт. А такъв има - клопидогрел+ASA (при различните горепосочени ситуации).

В България вече е достъпна единствената фиксирана комбинация в една таблетка clopidogrel +ASA под името DuoPlavin**, даваща на лекаря по-висока увереност в придържането към лечението от страна на пациентите.

Доц. д-р Иво Петров

Д-р Костадин Кичуков

МБАЛ Токуда, София

* INR (International Normalised Ratio) е стандартизиран протромбинов коефициент, който се използва за мониториране на лечението с индиректни антикоагуланти

** DuoPlavin на Sanofi съдържа clopidogrel 75 mg и acetylsalicylic acid 100 mg или clopidogrel 75 mg и acetylsalicylic acid 75 mg

За допълнителна информация:

Симова Я. Двойна антиагрегантна терапия с DuoPlavin, МД, май 2012, бр. 3 www.spisaniemd.bg

Използвани източници:

1. The CAPRIE steering committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet, Nov 1996; 348(9038):1329-39

2. Ferreiro J., Angiolillo D. New directions in antiplatelet therapy. Circ Cardiovasc Interv.2012; 5 (3):433-445

3. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehs215

4. Hamm C., Bassand J., Agewall S. et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2011; 32(23):2999-3054

5. Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS); European Association for Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI), Guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J. Oct 2010;31(20):2501-55

6. Mehta S., Tanguay J., Eikelboom J. et al. Double-dose versus standard-dose clopidogrel and high-dose versus low-dose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7): a randomised factorial trial. Lancet, Oct 2010;376(9748):1233-43

7. Wallentin L., Becker R., Budaj A. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. Sep 2009;361(11):1045-57

8. Roe M., Armstrong P., Fox K. Prasugrel versus clopidogrel for acute coronary syndromes without revascularization. N Engl J Med. August 2012 (Epub ahead of print)

9. Tendera M., Aboyans V., Bartelink M. et al. Guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral artery diseases: Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries: the Task Force on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Artery Diseases of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J.2011; 32(22):2851-2906

10. Camm A., Kirchhof P., Lip G. еt al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J.2010; 31(19):2369-2429

11. Dewilde W., Berg J. Design and rationale of the WOEST trial: What is the Optimal antiplatElet and anticoagulant therapy in patients with oral anticoagulation and coronary StenTing (WOEST). Am Heart J. Nov 2009;158(5):713-8