Инфекциозни причинители са свързани с над 16% от случаите на рак



01/09/2012

Три типа вируси и един микроорганизъм са отговорни за по-голямата част от инфекциозно-асоциираните неоплазми, показаха резултатите от проучване, публикувани в списание Lancet Oncology (1).

Изследването включва 12.7 милиона нови случая на карцином, като над два милиона от тях (16.1%) са причинени от инфекциозен агент. С Helicobacter pylori, хепатитните вируси В и C (HBV и HCV) и човешкия папиломен вирус (HPV) са свързани 1.9 милиона случая.

Инфекциозно-асоциираните неоплазми засягат най-често стомаха, черния дроб и маточната шийка. Основният извод на изследователите е, че профилактичната ваксинация, предпазните мерки при медицински процедури и ерадикационната терапия биха могли сериозно да редуцират разпространението на тези тумори в световен мащаб.

Анализът* на 27 вида злокачествени заболявания в 184 държави показа, че в страните с по-слабо развита система на здравеопазване честотата на инфекциозно-асоциираните тумори е три пъти по-висока в сравнение с развитите страни (22.9 спрямо съответно 7.4%).

Цената на ваксините срещу HPV и HBV е относително ниска, когато е сравнена със средствата, отделяни за лечение на свързаните с тях хепатоцелуларен карцином или рак на маточната шийка (РМШ).

Значимостта на инфекциозните причинители за развитието на неоплазми е сравнима с тази на факторите на средата и начина на живот (тютюнопушене, алкохолна консумация, наднормено тегло).

При жените РМШ е отговорен за 50% от случаите на инфекциозно-асоцииран тумор, а при мъжете 80% от тези случаи се дължат на рак на стомаха и първичен чернодробен карцином.

Инфекциозните причинители, отговорни за неоплазми с по-ниска честота, са: вирусът Epstein-Barr (EBV) - тумори на назофаринкса; човешки херпесен вирус тип 8 (HHV-8) - саркома на Kaposi; EBV и човешки Т-клетъчен лимфоцитен вирус тип 1 – не-Ходжкинов лимфом; EBV – лимфом на Ходжкин.

С рака на пикочния мехур се свързва паразита Schistosoma haematobium. HPV, освен с рака на маточната шийка, се свързва и с туморите на орофаринкса, а H. pylori има също отношение към случаите на не-Ходжклинов лимфом. Човешкият имунодефицитен вирус (HIV) не е включен в списъка на инфекциозните агенти, тъй като той предизвиква рак чрез имуносупресията и по този начин се явява кофактор.

Последователните мерки за ограничаване на разпространението на най-честите инфекции, свързани с развитието на карциноми, е от първостепенно значение. Скринингът на донорите на кръв за HBV и HCV, както и използването на медицински инструменти за еднократна употреба намаляват риска за заразяване, причинено чрез хемотрансфузии и други инвазивни манипулации.

В Европа и САЩ се използва и бърз тест за установяване на HCV антитела (OraQuick HCV test), който позволяват точно определяне за 20 минути на инфекциозния статус на пациентите.

С много по-голямо влияние върху разпространението на инфекциите е специфичната ваксинация срещу съответния причинител (HBV, HPV) и терапевтичните средства за лечение на придобитата инфекция (H.pylori и ретровируси). Очаква се системното и широко прилагане на тези мерки да ограничи броя на новите случаи и като следствие - честотата на туморите.

В България ваксинацията срещу хепатит В е в задължителния имунизационен календар от 1992 година. Това означава, че всички бебета, родени в нашата страна от 1992 насам, би трябвало да са имунизирани срещу HBV още в първите 24 часа след раждането си (те могат да се ваксинират срещу вируса на хепатит А).

Всички родени преди 1992 година и неболедували от хепатит В**, е силно препоръчително да се ваксинарат с комбинирана ваксина срещу хепатит А и В. Най-застрашени от инфекция са: здравни работници, стоматолози, зависими от наркотични вещества, хора с безразборни полови контакти, болни с множество кръвопреливания и медицински операции.

Хепатит В протича в две основни форми – асимптомна и симптомна. Асимптомната инфекция може да бъде субклинична (пациентите са аниктерични с повишени нива на чернодробните ензими) и инапарентна (доказва се само серологично). Един от всеки четири пациента със симптоматична инфекция има иктер.

Инфекцията с HBV може да има тежки последствия, включващи фулминантна хепатална некроза, хроничен хепатит, цироза. Над 90% от децата и около 5% от възрастните, инфектирани с HBV, стават хронични носители на вируса. Именно хроничните носители са изложени на повишен риск за развитие на първичен хепатоцелуларен карцином (ПХЦК, HCC).

За нашата страна липсват данни за ефекта от задължителната имунизация върху честотата на HCC. Според резултатите от проучвания, проведени в Тайван и Корея, въвеждането на противохепатитната ваксина в имунизационната програма на страната, е довело до значимо понижаване на честотата на HCC.

Активната профилактика срещу вирусите на хепатита може да се осъществи с моновалентни антигенни рекомбинантни ваксини срещу инфекция с HBV (Engerix В, H-B-Vax II) и двувалентната Twinrix (защита и срещу вируса на хепатит А - HAV).

Ваксината Twinrix съдържа инактивиран вирус на хепатит A и повърхностен антиген на вируса на хепатит B (HBsAg), получен чрез рекомбинантна ДНК технология.

Имунопрофилактиката с Twinrix се прeпоръчва при нeваксинирани и неболедували от хепатит А и В възрастни и деца на възраст =/>16 години. Комбинираната ваксина също така е препоръчителна за хронични носители на хепатит С, инфектирани с HIV или хора с хронични чернодробни заболявания.

Според препоръчваната стандартна схема комбинираната ваксина срещу хепатит А и хепатит В (HAV/HBV) Twinrix се прилага на 0, 1 и на 6-ия месец (три дози).

Сравнително проучване между Тwinrix и двете моновалентни ваксини при 533 участници показва, че имунният отговор срещу HAV и HBV, индуциран от Twinrix, е напълно съпоставим с този след имунизация с моновалентните ваксини, като при хора над 40-годишна възраст комбинираната ваксина индуцира по-високи нива на антитела срещу HBV.

Установено е, че титърът на антителата срещу HAV, измерен един месец след завършване на пълния имунизационен курс с Twinrix, е по-висок от този при участниците, ваксинирани с Havrix. Този факт може да се обясни с различната схема на прилагане на двете ваксини (три приема за Twinrix и два приема за Havrix).

Комбинираната ваксина може да се прилага и по ускорена имунизационна схема, включваща прием на 0, 7-и и между 21 и 30-ия ден, с последваща реимунизация на 12-ия месец.

HPV включва повече от 100 типа вируси, от които около 30 са сексуално трансмисивни. HPV 16 и 18 причиняват около 70% от цервикалните карциноми. Според статистика на Европейската обсерватория по ракови заболявания, 31 400 са заболелите от рак на маточната шийка в рамките на ЕС през 2008 година. От тях са починали 13 618 пациентки. В България заболелите са 1144 жени, от които близо една трета са починали.

Тъй като инфектирането HPV става непосредствено след започване на активен сексуален живот, ефикасността на ваксините е най-голяма, ако те се прилагат непосредствено преди началото на сексуалната активност.

СЗО препоръчва за момичетата във възрастовата група 10-13 години схема, включваща три поредни дози от ваксината срещу HPV за период от шест месеца (4).

През 2011, имунизацията срещу HPV е включена в националните програми на САЩ, Канада, Мексико. Австралия, Дания, Франция, Великобритания, Холандия и други държави.

В България, на сайта на Министерството на здравеопазването е публикуван за обществено обсъждане проектът на национална програма за първична профилактика на рака на маточната шийка 2012-2016 г.

От бюджета на Министерството на здравеопазването за 2012 година към Националната здравноосигурителна каса (НЗОК) са пренасочени 2 милиона лева за закупуване на ваксини срещу HPV.

Предстои изготвяне на съответния правилник на НЗОК за отпускане на ваксините и се очаква от октомври да стартира кампанията за ваксинация срещу HPV, която да обхване 75% от момичетата над 12-годишна възраст.

Ваксините срещу HPV демонстрират висока ефикасност за превенция на персистиращата инфекция и заболяванията на маточната шийка при млади момичета, асоциирани с включените във ваксините онкогенни щамове на HPV 16 и 18, показаха резултатите от наскоро публикуван мета-анализ.

Cervarix – бивалентна 16/18 HPV ваксина ще може да се прилага и при момичета над деветгодишна възраст, според актуализираната от Европейската комисия лекарствена инструкция.

Cervarix е адювантна, не-инфекциозна рекомбинантна ваксина, създадена на основата на високо пречистени вирусоподобни частици (VLP) на основния капсиден L1 протеин на онкогенните HPV типове 16 и 18.

Тъй като VLP не съдържат вирусна ДНК, те не могат да инфектират клетките, да се реплицират или да предизвикат заболяване. Изследвания върху опитни животни доказаха, че ефикасността на L1 VLP ваксините се медиира основно от развитието на хуморален имунен отговор.

Препоръчваната схема за ваксиниране е 0, 1 и 6 месеца. При необходимост за вариация на апликациите, втората доза може да се приложи между 1 и 2.5 месеца след първата, а третата – 5-12 месеца след първата. Препоръчително е получилите първата доза да завършат пълния цикъл на ваксиниране.

Cervarix може да се прилага успоредно с комбинирана бустерна ваксина ДТК (дифтерия, тетанус и коклюш), със или без инактивирана полиомиелитна ваксина, като не са установени значими клинични взаимодействия с имунологичния отговор към който и да е от компонентите. Cervarix може да се аплицира успоредно с комбинирана хепатит А и В ваксина (Twinrix) или хепатит В ваксина (Engerix B).

Хроничната инфекция с H.pylori предразполага към развитието на стомашен карцином и на MALT лимфом (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue, маргинално-зонов В-клетъчен лимфом от мукозо-асоциираната лимфоидна тъкан). Честотата на стомашния карцином в световен мащаб е 10% от всички злокачествени заболявания, като в повече от 60% от случаите причинителят е H.pylori.

Ерадикацията на H.pylori може да се постигне чрез антибактериална терапия, но в страните с висока степен на инфектираност на населението лечението на асимптомните носители не е удачно, имайки предвид лесното възникване на реинфекция.

Тъй като инфекцията настъпва за първи път в детска възраст, H.рylori е подходяща мишена за разработването на ваксина.

Честотата на хеликобактерната инфекция нараства с напредване на възрастта, достигайки до 40-60% при асимптомни възрастни и 70% в същата популация с гастродуоденално заболяване. Независимо от това, процентът на лекуваните е твърде нисък.

Като първа линия на ерадикационна терапия се препоръчва прилагането на тройна комбинация, включваща двукратен дневен прием на инхибитор на протонната помпа (PPI - omeprazolе, esomeprazolе) плюс clarithromycin 2 х 500 mg дневно и amoxicillin 2 х 1 g дневно (PPI-CA) за период от 7-14 дни. При алергия към пеницилини, amoxicillin се замества с metronidazole 2 х 500 mg дневно (PPI-CM).

За ограничаване на разпространението на HBV и HCV е от значение и лечението на хроничните хепатити. Антивирусните терапии при пациентите с HBV и HCV могат да намаляват или да блокират вирусната репликация и да понижават риска за развитието на чернодробна цироза и чернодробен карцином.

За лечение на HBV инфекция се използват:

- интерферони – конвенционален интерферон алфа (IFN) – interferon alfa-2b (Intron A на MSD) или пегилиран интерферон – peginterferon (pegINF) alfa-2а (Pegasys на Roche), които при инфекция с HCV се прилагат в комбинация с ribavarin (съответно Rebetol на MSD или Copegus на Roche)

- перорални нуклеозидни аналози – lamivudine (Zeffix на GSK), entecavir (Baraclude на Bristol-Myers Squibb), tenovir (Viread на Gilead Sciences), adefovir (Hepsera на Gilead Sciences) и telbivudine (Sebivo/Tyzeka на Novartis).

Нуклеозидните аналози инхибират активната репликация на HBV в цитоплазмата на хепатоцитите, блокирайки HBV полимеразата. Те не оказват влияние върху Т-клетъчния имунитет (за разлика от интерфероните).

Два инхибиторa на HCV протеаза – boceprevir (Vicrelis, MSD) и telaprevir (Incivek, маркетиран в Европа Jansen-Cilag), потискат ефективно вирусната репликация в комбинация с peginterferon и ribavarin.

И двата медикамента получиха през 2011 разрешение от американската FDA да се използват за лечение на инфекция с HCV при пациенти над 18 години (boceprevir е ефективен единствено при инфекция с HCV генотип 1). (ДС)

* GLOBOCAN Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide

http://globocan.iarc.fr/factsheets/populations/factsheet.asp?uno=900

** Според данни на Националния център по обществено здраве и анализи, заболеваемостта от остър вирусен хепатит В в България е намаляла от 2268/100 000 през 1992 на 753/100 000 през 2007 (http://bsid-bg.org/index.php/2012-05-12-12-54-51/b). Хронични носи-тели на HBV над 450 000 души в нашата страна.

За допълнителна информация:

Асоциирани с инфекции тумори и ваксини. МД, февруари 2011, бр. 1 www.spisaniemd.bg

Хепатоцелуларен карцином. МД, май 2011, бр. 3

Новости за хепатита. МД, ноември 2011, бр. 7

Cervarix е с разширени индикации за приложение. МД, май 2012, бр. 3

СЗО препоръчва рутинна имунизация на момичетата срещу заболяванията, предизвикани от HPV. МД, март 2012, бр. 2

Нови проучвания за ефикасността на ваксината Cervarix. МД, февруари 2012, бр. 1

HPV 16/18 ваксината намалява честотата на CIN. МД, декември 2012, бр. 8

Лечение на инфекция с H.pylori. МД, август 2010, бр. 5

Ерадикацията на H.pylori забавя прогресията на интестиналната метаплазия. МД септември 2010, бр. 6

Използван източник:

1. Martel C., Ferlay J., Franceschi S. et al. Global burden of cancers attributable to infections in 2008: a review and synthetic analysis. Lancet Oncology, June 2012, 13, 6: 607-615

www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045%2812%2970137-7/abstract