Дългосрочна ефективност на strontium ranelate при постменопаузална остеопороза



01/09/2012

Strontium ranelate* намалява риска за вертебрални, невертебрални и бедрени фрактури при постменопаузална остеопороза. Той е първият антиостеопоротичен медикамент, който едновременно увеличава костообразуването и намалява костната резорбция, показаха резултатите от проучване, публикувани в списание Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease (1).

Двойното действие на медикамента се дължи на директните му ефекти върху остеобластите и остеокластите, които са доказани с промени в стойностите на маркерите за костно образуване и костна резорбция в клинични проучвания.

Двоен механизъм на действие

Няколко клинични in vitro изследвания показаха, че strontium ranelate увеличава репликацията, диференциацията и активността на остеобластите, а от друга страна - забавя диференциацията и активността на остеокластите (двойно костно действие).

Скорошно проучване установи, че strontium ranelate повишава експресията на костно-специфичната алкална фосфатаза bALP (остеобластна диференциация) и броя на костните нодули (остеобластна активност) при опитни животни.

Медикаментът намалява активността на резистентната на tartrate кисела фосфатаза (остеокластна диференциация) и активността на остеокластите, най-вероятно чрез ефекти върху цитоскелета на тези клетки.

Освен директните ефекти върху остеобластите и остеокластите, strontium ranelate модулира нивата на остеопротегерин (OPG) и RANK лиганда – две молекули, които са важни за регулацията на остеогенезата.

При опитни животни, strontium ranelate увеличава костното формиране и намалява костната резорбция, което води до увеличаване на вертебралната костна плътност. Той намалява резорбцията и загубата на костна плътност на дългите кости при имобилизация.

Медикаментът е свързан с превенция на загубата на костна тъкан чрез потискане на костната резорбция и поддържането на костообразуването при опитни животни с дефицит на естрогени.

При опитни животни с овариектомия, strontium ranelate намалява костната резобция, което увеличава здравината на костите. Тези резултати са потвърдени и при хора, чрез мониториране на биохимични маркери на костния обмен по време на лечение на постменопаузални жени с остеопороза.

Превенция на остеопоротични фрактури

Ефектите на strontium ranelate при постменопаузални жени с вертебрални остеопоротични фрактури са изследвани в двойно-сляпо, плацебо-контролирано фаза II проучване на Meunier и сътр.

При 353 пациентки на средна възраст 66 години и костна минерална плътност (КМП) на лумбалните прешлени с Т-скор -3.9+/-1 са приложени strontium ranelate (0.5, 1 или 2 g дневно) или плацебо. Всички изследвани са получили дневни добавки с калций (0.5 g) и Vitamin D3 (800 IU).

След период на наблюдение от две години е установено, че strontium ranelate увеличава по дозо-зависим начин КМП на лумбалните прешлени (+5.9% за 0.5 g; +8.3% за 1 g и 13.6% за 2 g).

Увеличението на КМП през първата година в групата с доза 2 g дневно e било сигнификантно (+7.3%) в сравнение с плацебо (р<0.01). За същия период е установено и значително увеличение на костната алкална фосфатаза (р<0.05).

През втората година, терапията с 2 g дневно е била свързана с 44% намаление на случаите на нови вертебрални деформации, в сравнение с плацебо.

Трансилиачни биопсии, извършени при пациенти, включени в проучванията SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) и TROPOS (TReatment Of Peripheral OSteoporosis), са изследвани с рентгенов микроанализ за оценка на разпределението на strontium ranelate в костите.

Резултатите показват дозо-зависимо разпределение на медикамента в компактните и трабекуларните кости, като е отчетено сигнификантно по-голямо съдържание в новообразуваната костна тъкан.

Измерването на концентрацията на strontium ranelate в crista iliaca, след период на лечение от 60 месеца, с 2 g дневно показва, че концентрацията достига плато на 36-ия месец.

Strontium ranelate е изследван в голяма фаза 3 клинична програма, стартирана през 1996 година, която включва две клинични изпитвания за лечение на остеопороза: SOTI – за оценка ефектите на медикамента върху риска за вертебрални фрактури, и TROPOS – за превенция на периферни (невертебрални) фрактури.

И двете проучвания са международни, рандомизирани, двойно-слепи и плацебо-контролирани, с две паралелни групи (strontium ranelate 2 g дневно или плацебо) и продължителност пет години.

В SOTI са включени 1649 жени с постменопаузална остеопороза на средна възраст 70 години на терапия със strontium ranelate или плацебо, а в TROPOS – 5091 жени на средна възраст 77 години.

Резултатите от SOTI на третата година показват сигнификантно намаление с 41% на релативния риск за нови вертебрални фрактури, в сравнение с плацебо (р<0.001).

Рискът за клинични вертебрални фрактури (дефинирани като намаление във височината или болка в гърба) е бил намален с 38% (р<0.001). Лумбалната КМП се е увеличила с 14.4%, а серумната концентрация на костно-специфичната алкална фосфатаза се е повишила с 8.1% (р<0.001).

На четвъртата година, рискът за нови вертебрални фрактури е бил намален с 33% в групата със strontium ranelate, а рискът за нови клинични вертебрални фрактури – с 36%. При болните, които са продължили терапията и през петата година, е регистрирано увеличение на лумбалната КМП с 1.2+/-5.8% между 48 и 60 месец.

Strontium ranelate притежава продължителна (петгодишна) ефективност при пациентки с вертебрални, невертебрални и бедрени фрактури, показаха данните от TROPOS.

Изследването е международно и включва жени с постменопаузална остеопороза, които са получавали strontium ranelate 2 g дневно или плацебо за пет години. Всички пациентки са приемали редовно калций и витамин D.

Анализът на данните сочи намаление с 24% на вертебралните и с 15% на не-вертебралните фрактури. Освен това, терапията е довела до редукция на риска за фрактури на бедрената кост с 43% при високорискови пациентки (възраст >74 години и ниска КМП на бедрената шийка).

Резултатите от тези две проучвания потвърждават по-рано получените данни за добрия профил на ефективност и безопасност на strontium ranelate, както във всички възрастови групи жени (50-65 и >65 години), така при тежки форми на постменопаузална остеопороза, е заключението на авторите.

Част от жените (n=879, средна възраст 79 години), които са завършили петгодишния период на изследване в SOTI и TROPOS, са включени в допълнително тригодишно проучване.

Кумулативната честота на нови вертебрални и невертебрални фрактури (13.7 и 12% съответно) за периода 6-8 година е била сходна с тази през първите три години от изследването (11.5 и 9.6%). Резултатите показват, че ефективността на strontium ranelate срещу остеопоротични фрактури се задържа и за период от осем години.

Ефективност според изходните рискови фактори

За да се оцени ефективността на strontium ranelate според основните рискови фактори за вертебрални фрактури (възраст, изходна КМП, фамилна обремененост, изходен ИТМ и тютюнопушене), са обобщени данните от SOTI и TROPOS.

Резултатите показват, че медикаментът намалява риска за вертебрални фрактури с 37% (при жени на възраст 80 години). Установено е, че изходната КМП не е фактор за ефективността на strontium ranelate срещу прешленни фрактури при жени с остеопения или остеопороза.

При 2605 пациентки, рискът за първа вертебрална фрактура е бил намален с 48%, за втора – с 45% (n=1110), за трета или четвърта – с 33% (n=1365). Фамилната обремененост за остеопороза, изходният ИТМ, тютюнопушенето и изходният риск за остеопоротични фрактури не са били фактори, които влияят върху ефективността на медикамента.

В проучването SOTI, ефективността на strontium ranelate e изследвана при 353 пациентки във възрастовата група 50-65 години. За период от три години, терапията с медикамента е намалила сигнификантно риска за вертебрални фрактури (43 срещу 16.9% в контролната плацебо група).

Възрастовата група >80 години е съставлявала 8% от изследваната популация, но тя е била свързана с 30% от всички фрактури и с 60% от фрактурите на бедрената шийка, поради висока честота на остеопороза и многобройните падания. Тази група е най-бързо нарастващият сегмент от населението в развитите страни, което е свързано с допълнително увеличение на здравните разходи.

От проучванията SOTI и TROPOS са обхванати 1488 жени на възраст 80-100 години, които са проследени веднъж годишно с рентгенографии на лумбалните прешлени.

В края на тригодишния период е установено, че рискът за вертебрални, не-вертебрални и клинични фрактури е намален съответно с 32, 31 и 22%. Медикаментът е толериран добре, като профилът на безопасност е бил сходен с този при по-млади пациентки.

Strontium ranelate е изследван и при 1431 постменопаузални жени с остеопения на лумбалните прешлени. Приложението на медикамента е довело до намаление на риска за вертебрални фрактури с 41%. При жени с остеопения едновременно на ниво лумбални прешлени и на бедрената шийка, strontium ranelate е намалил риска за фрактури с 52%.

Авторите на двете изследвания са проучили влиянието на промяната на КМП на ниво лумбални прешлени, бедрена шийка и бедрена кост в резултат на терапията със strontium ranelate върху честотата на фрактури.

След период на проследяване от три години е установено, че всеки процент увеличение на КМП на ниво бедрена шийка и бедрена кост е свързано съответно с 3 и 2% намаление на риска за нови фрактури на прешлените.

Тази промяна в КМП обяснява около 75% от причините за намаление на вертебрални фрактури в резултат на лечението. Резултатите потвърждават изводите от предходни изследвания, според които увеличението на КМП на ниво бедрена шийка е свързано с пропорционално намаление на честотата на вертебрални фрактури.

В проучването TROPOS са проследени 465 жени на възраст >74 години с ниска КМП на ниво бедрена шийка (Т-скор <-2.4) на терапия със strontium ranelate за период от три години.

След корекция на резултатите според възрастта, ИТМ, КМП на бедрената шийка и изходния брой фрактури, е установено, че всеки процент увеличение на КМП на ниво бедрена шийка намалява риска за бедрени фрактури със 7% (р=0.04).

При продължително проследяване (до осмата година) е отчетено, че всеки процент увеличение на КМП на проксималната бедрена кост е свързано с 5% намаление на риска за нови вертебрални фрактури.

Ефекти върху костната микроархитектоника

Безопасността на strontium ranelate върху костната структура е проучена със 141 трансилиачни биопсии в изследванията STRATOS (STRontium Administration for Treatment of OSteoporosis), SOTI и TROPOS.

Триизмерният (3D) анализ с микрокомпютърна томография на 20 биопсии показва разлика в микроархитектониката, по-голяма кортикална плътност (+18%), по-голямо трабекуларно число (+14%), по-ниска трабекуларна сепарация и липса на промяна в кортикалната порьозност, в сравнение с плацебо.

Промените в трабекулатната и кортикалната микроархитектоника съответстват на механизма на действие на strontium ranelate, подобряват биомеханиката на костите и намаляват риска за фрактури. (ИТ)

Изводи за клиничната практика:

- Strontium ranelate се характеризира с уникален двоен механизъм на действие, който е свързан с намаление на костната резорбция и увеличение на костното образуване

- Терапията с медикамента намалява фрактурите на всички ключови скелетни места при разнообразни групи болни с остеопороза – ранна постменопаузална остеопороза, остеопения и пациентки в напреднала възраст (>80 години)

- Ефективността на strontium ranelate е независима от изходната тежест на остеопорозата, степента на костен обмен и наличието на рискови фактори, като се задържа за период >5 години

- Профилът на безопасност е сходен с този на другите антиостеопоротични медикаменти и може да се прилага като първа линия терапия на заболяването

* strontium ranelate e регистриран в България (www.bda.bg) с търговското име Osseor на Servier. Одобрен е за лечение на остеопороза след менопауза при жените за намаление на риска от фрактури на прешлените и на бедрената кост

За допълнителна информация:

Osseor – уникален механизъм на действие и дългосрочна ефективност при постменопаузална остеопороза. МД, ноември 2010 www.spisaniemd.bg

Osseor е ефективен при тежка постменопаузална остеопороза. МД, септември 2008

Osseor – голямата иновация в лечението на остеопорозата. МД, април 2007

Strontium ranelate води до ефективна петгодишна превенция на фрактурите. МД, септември 2006

Продължителни ефекти от терапията със strontium ranelatе при остеопороза. МД, декември 2007

Osseor – нова стратегия в лечението на постменопаузалната остеопороза. Доктор Д, бр. 2, юни 2006

Strontium ranelate има двойно действие срещу остеопорозата. МД, декември 2005

Използван източник:

1. Reginster J-Y, Hiligsmann M., Bruyere O. et al. Strontium ranelate: Long-term efficacy against vertebral, nonvertebral and hip fractures in patients with postmenopausal osteoporosis. Ther Adv Musculoskel Dis 2010; 2 (3): 133-143 http://tab.sagepub.com