Патофизиология на GLP-1 и нарушен инкретинов ефект при диабет тип 2



01/08/2012

В продължение на години се смята, че диабет тип 2 се дължи на следните причини: намалена способност на бета-клетките на панкреаса да продуцират инсулин, инсулинова резистентност (намалено действие на инсулина в таргетните тъкани - скелетни мускули, мастна тъкан и черен дроб) и повишена продукция на глюкоза в черния дроб (от една страна поради инсулиновата резистентност, а от друга - поради намалената супресия на глюкагоновата секреция от бета-клетките на панкреаса) (1, 2).

По-нови изследвания установиха ролята и на инкретиновите хормони - GLP-1 (glucagon-like peptide 1) и GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide).

При пациентите с диабет тип 2 се наблюдава намален „инкретинов ефект”, което е силно доказателство за значението на GLP-1.

Инкретиновият ефект представлява по-голямо повишаване на инсулиновите нива при перорален прием на глюкоза (процес, които се наблюдава и при постъпване на нутриентите в червата), отколкото при интравенозна инфузия на глюкоза (3).

Намалената способност на пациентите с диабет тип 2 да постигнат подобен постпрандиален (глюкозо-зависим) инкретинов ефект най-вероятно се дължи на намалени циркулиращи нива на GLP-1. Нарушението е следствие на понижена секреция на инкретина от червата или на неговото повишено елиминиране (ензимно разграждане от хормона от дипептидил пептидаза-4) (4).

Независимо от нарушения инкретинов ефект, наблюдаван при пациентите с диабет тип 2, способността на GLP-1 (когато е наличен) да стимулира инсулиновата секреция от бета-клетките на панкреаса изглежда е запазена (4).

Нещо повече, способностите на GLP-1 да забавя стомашното изпразване и да потиска секрецията на глюкагон също остават незасегнати при тези пациенти (4).

Tези наблюдения показват, че нарушеният инкретинов ефект е по-вероятно да е следствие на снижената секреция на инкретина в отговор на хранителни симули, отколкото да се дължи на намалената му способност да предизвиква подходящите отговори в таргетните тъкани.

Понастоящем не е напълно ясно дали нарушението на инкретиновия ефект, наблюдавано при пациентите с диабет тип 2, е причина или следствие на диабетното състояние (5, 6).

Връзката между затлъстяването и инкретиновия ефект е също област, която е обект на засилен научен интерес (7).

При пациентите с по-тежка степен на затлъстяване се наблюдава по-висока степен на нарушен инкретинов ефект (правопропорционална зависимост).

Не е ясно, обаче, кое е първичното нарушение, тъй като GLP-1 може не само да намалява апетита поради забавено изпразване на стомаха, но и поради директно действие върху централната нервна система, което да води до отслабване.

Лечението на пациенти с диабет тип 2 с GLP-1 аналози е свързано със значително снижаване на теглото. Изразена редукция на наднорменото тегло е наблюдавана при приложението на GLP-1 аналог и в клинично проучване при пациенти със затлъстяване, но без изявен диабет.

В заключение: намалените циркулиращи нива на GLP-1 изглежда са първичната причина за нарушената способност на пациентите с диабет тип 2 да поддържат ефективна постпрандиална инсулинова секреция, докато чувствителността на таргетните тъкани към действието на инкретина (когато той е наличен) остава запазена.

GLP-1 участва в регулацията на секрецията на инсулина, кръвната глюкоза и забавя изпразването на стомаха.

Ендогенният глюконоподобен пептид-1 (GLP-1) е естествен чревен хормон (инкретин), който участва в регулацията на кръвната глюкоза след нахранване като забавя стомашното изпразване.

Той има мултисистемно действие, тъй като оказва ефекти върху различни органи, в това число панкреас и черен дроб.

В панкреаса GLP-1 подобрява бета-клетъчната функция и помага за регулиране на инсулиновата секреция, като в същото време потиска глюкагоновата секреция от алфа-клетките. Инкретинът осъществява своите действия като се свързва с рецептори в алфа-, делта- и бета-клетките на панкреаса.

GLP-1 може да помага за понижаване на нивата на кръвната глюкоза, намалявайки продукцията на глюкоза в черния дроб в следствие на инхибирането на секрецията на глюкагон в панкреаса.

Нативният GLP-1 не може да се прилага като фармакологично средство (освен с постоянна венозна инфузия), тъй като се разгражда много бързо от ензима дипептидил-пептидаза-4 (DPP-4) и се елиминира от кръвообращението. Времето на полуживот на нативния GLP-1 е само 1 до 2 минути.

Victoza® е GLP-1 агонист, който е 97% сходен на нативния GLP-1

Структурните промени, направени в молекулата на GLP-1 агониста liraglutide (Victoza), имат за цел да увеличават нейната резистентност спрямо действието на DPP-4 и да промотират свързването й с плазмените протеини. Това води до удължаване на времето на полуживот на лираглутид до 13 часа.

В сравнение с нативния GLP-1, при Victoza е заменена една аминокиселина и е закачена верига с мастни киселини. Това запазва 97% сходство с естествения GLP-1, но в същото време различието повишава стабилността на GLP-1 рецепторния агонист. (ДЯ)

Използвани източници:

1. Boyle P., Freeman J. Application of incretin mimetics and dipeptidyl peptidase IV inhibitors in managing type 2 diabetes mellitus. J Am Osteopath Assoc. 2007;107(suppl):S10-S16.

2. Freeman J. The pathophysiologic role of incretins. J Am Osteopath Assoc. 2007;107(suppl):S6-S9 www.jaoa.org

3. Phillips W. et al. Rapid gastric еmptying of an oral glucose solution in type 2 diabetic patients. J Nucl Med. 1992;33:1496-1500.

4. Freeman J. Role of the incretin pathway in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Cleve Clin J Med. 2009;76(suppl 5):S12-S19 www.ccjm.org/content/76/Suppl_5/S12.full.pdf

5. Knop F. et al. Reduced incretin effect in type 2 diabetes: cause or consequence of the diabetic state? Diabetes. 2007;56:1951-1959 http://diabetes.diabetesjournals.org

6. Vaag AA, et al. Gut incretin hormones in identical twins discordant for non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM)-evidence for decreased glucagon-like peptide 1 secretion during oral glucose ingestion in NIDDM twins. Eur J Endocrinol. 1996;135:425-432 www.eje-online.org

7. Muscelli E., Mari A., Casolaro A. et al. Separate impact of obesity and glucose tolerance on the incretin effect in normal subjects and Type 2 diabetic patients. Diabetes. 2008;57:1340-1348 http://diabetes.diabetesjournals.org/content/57/5/1340.full.pdf