Инсулин glargine има неутрален ефект върху сърдечносъдовия и канцерогенния риск



01/08/2012

Най-голямото рандомизирано контролирано клинично проучване на инсулин при пациенти с нарушена гликемия на гладно, нарушен глюкозен толеранс или ранен стадий на диабет тип 2 и с допълнителни сърдечносъдови рискови фактори показа, че базалният инсулин glargine (Lantus) има неутрален ефект върху сърдечносъдовите крайни резултати и не повлиява честотата на злокачествените заболявания в сравнение със стандартните грижи за подобряване на дисгликемията.

Данните бяха представени от водещия изследовател д-р Hertzel Gerstein, от McMaster University в Hamilton, Онтарио (Канада), по време на тазгодишните научни сесии на American Diabetes Association (ADA) и бяха публикувани междувременно в New England Journal of Medicine (1).

Проучването ORIGIN (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention) e обхванало над 12 500 пациенти (на възраст 50 години и нагоре, средно 63 години, 35% жени) от 40 държави (573 кардиологични и диабетни центрове), които са били проследени за период от над шест години (средно 6.2 години; 5.8-6.7).

Крайните резултати показват, че участниците, които са били рандомизирани на терапия с базален инсулин glargine, са имали честота на сърдечносъдови събития 2.85 на 100 пациенто-години спрямо 2.94 на 100 от получавалите стандартна терапия (степен на вероятност - HR 1.02; 0.94-1.11; p=0.63).

Честотата на раковите заболявания не се различава в двете рамена (HR 1.0; 0.88-1.13, р=0.97), нито причинената от тях смъртност (HR 0.94; 0.77-1.15; p=0.52).

Това е най-голямото и най-стриктното изследване, проведено с цел да оцени ефектите от дългосрочната експозиция на екзогенен инсулин (в случая на базален инсулин glargine) спрямо липсата на инсулинолечение… „то не намери никакви доказателства за повишен канцерогенен риск при приложение на инсулин”, коментира д-р Gerstein.

Кривите на Kaplan-Meier, показващи честотата на сърдечносъдовите събития (нефатален миокарден инфракт, нефатален инсулт и сърдечносъдова смъртност, реваскуларизация и хоспитализация поради сърдечна недостатъчност) във всяко едно от двете рамена, съвпадат.

“След 90 години неизяснени въпроси относно профила на безопасност на инсулина при диабет тип 2, сега вече знаем, че той няма дългосрочен нежелан ефект върху сериозни и важни крайни резултати,” смята д-р Gerstein.

Изходното ниво на гликирания хемоглобин (HbA1c) e средно 6.4% във всяка от двете групи. На четвъртата година от проучването, това ниво е достигнало 6.1% в групата на glargine и е поддържано (6.4%) в групата на стандартна терапия, като в края на проучването стойностите са 6.2% спрямо съответно 6.5% (разлика от 0.3%).

Единствените нежелани странични ефекти от лечението с базалния инсулин е леко по-голямото увеличение на теглото (1.6 kg спрямо съответно 0.5 kg при липса на инсулинолечение) и повишената честота на хипогликемичните епизоди (6% спрямо 2%, 1.00 спрямо 0.31 на 100 пациенто-години).

На втората година, 90% от рандомизираните на glargine са продължили да участват в проучването, а на петата година - 85%.

При 45% от участниците в това рамо е прилаган и metformin, но останалите пациенти са получавали само базален инсулин (еднократно дневно). Успоредно, metformin са взимали и 60% от участниците в рамото на стандартна терапия.

Подобно разпределение на пациентите изключва възможността терапията с метформин (поради нейните доказани благоприятни сърдечносъдови ефекти) да е повлияла крайните резултати (например, да е подобрила сърдечносъдовите крайни резултати при лечение с glargine в по-голяма степен, отколкото в контролната група).

Преддиабетните състояния като нарушена гликемия на гладно (НГГ) или нарушен глюкозен толеранс (НГТ) се появяват, когато ендогенната секреция на инсулин стане недостатъчна, за да преодолее наличната от преди това инсулинова резистентност (относителен инсулинов дефицит поради нарушена бета-клетъчна функция).

В по-ранните стадии на метаболитното нарушение (коремно затлъстяване, инсулинова резистентност) бета-клетките успяват да поддържат еугликемия благодарение на абнормна секреция на инсулин (компенсаторна хиперинсулинемия).

Появата на дисгликемия, дори и в най-ранните й стадии, е признак за нарушена бета-клетъчна функция.

Прогресивно увеличаващата се хипергликемия от своя страна (поради нарушената ендогенна секреция на инсулин) води до допълнителна загуба на бета-клетъчна функция и маса поради вредни ефекти върху бета-клетките (хипотеза за глюкотоксичността).

Поради това, се предполага, че ранната интервенция за поддържане на близки до нормалните стойности на кръвната глюкоза, дори още по време на преддиабетните състояния или в най-началните стадии на диабет тип 2, може да забави еволюцията на заболяването (поради намаляване на глюкотоксичността).

От друга страна, ранното постигане на добър гликемичен контрол (интензивна стратегия до време на дългогодишното проспективно проучване UKPDS*) бе свързано със значимо дългосрочно намаление на честотата на миокардния инфаркт и общата смъртност в групата на интензивен гликемичен контрол (поддържан с медикаменти, включително с инсулин) в сравнение с тези на стандартни грижи (диетичен режим) години след приключване на интервенционалната фаза и на проучването.

Нещо повече, разликата в честотата на миокардния инфаркт и общата смъртност между двете групи участници е сигнификантна в края на 10-годишното постинтервенционално наблюдение, независимо от изравняването на стойностите на гликирания хемоглобин в двете групи още в края на първата година след приключване на интервенционалната фаза на проучването.

Тези резултати създадоха хипотезата за „метаболитната памет”, според която ранното постигане на стриктен гликемичен контрол с помощта на интензивна стратегия (медикаментозна терапия с цел да се постигнат и поддържат близки до нормалните стойности на кръвната глюкоза и гликирания хемоглобин) може да носи дългосрочни ползи по отношение на честотата на микро- и макроваскуларните усложнения при диабет.

Резултатите от UKPDS показват, обаче, че терапията с инсулин или със сулфонилурейни препарати (СУП) е свързана с повишена честота на хипогликемия и допълнително наддаване на тегло. Това са двете водещи нежелани странични ефекти на интензивната стратегия за стриктен гликемичен контрол с инсулин или с инсулинови секретагози (каквито са СУП).

Поради тези противоречия и дилемата интензивен спрямо по-малко интензивен гликемичен контрол при пациентите с преддиабет и изявен диабет тип 2, авторите на проучването ORIGIN правят опит да тестват две хипотези:

1. Доколко ранното приложение на екзогенен инсулин, дори още при пациенти с преддиабетни нарушения или ранен стадий на диабет тип 2 (това е група, при която нормално не се прилага инсулин), може да забави прогресивната загуба на бета-клетъчната функция и дали подобен агресивен подход може да намали появата на диабет тип 2 при хората с повишен риск (нарушена гликемия на гладно или нарушен глюкозен толеранс)

Проспективното 20-годишно проучване UKPDS, в което участваха пациенти с новодиагностициран диабет тип 2, показа по-рано, че това метаболитно заболяване е прогресивно и всяка начална мярка за понижаване на кръвната глюкоза (с наличните тогава глюкозо-понижаващи средства като инсулин, СУП или метформин) изчерпва с времето своите възможности да поддържа самостоятелно адекватен гликемичен контрол, което налага добавянето на второ или на трето глюкозо-понижаващо средство (комбинирана терапия), като неминуемо повечето от пациентите се нуждаят от инсулин на даден етап.

2. Може ли ранната агресивна стретегия с инсулин (титриране на дозата на базалния инсулин с цел да се постигне ниво на кръвна глюкоза 5.3 mmol/l) да повлияе смъртността от сърдечносъдови причини или честотата на нефаталния миокарден инфаркт, нефаталния инсулт и комбинация от тях (първични крайни резултати), нуждата от реваскуларизацинни процедури (на каронарни, каротидни или периферни артерии) или честотата на хоспитализациите поради сърдечна недостатъчност.

Третата цел на проучването е да отговори на въпроса може ли инсулиновата терапия и в частност инсулин glargine да повлияват неблагоприятно риска за онкологични заболявания при пациентите с метаболитен синдром и диабет тип 2 - популация, която има повишена честота на някои злокачествени солидни тумори (особено рак на гърдата, панкреаса, дебелото черво и черния дроб).

В края на първата година, половината от пациентите в групата на инсулин са постигнали ниво на кръвна глюкоза на гладно по-малко или равно на 5.2 mmol/l и това ниво е било поддържано по време на проучването.

В групата на стандартна терапия е поддържано средно ниво на кръвната глюкоза на гладно 6.8 mmol/l (разлика от 1.6 mmol/l, която е довела до разлика в нивото на гликирания хемоглобин от 0.3%).

Средната инсулинова доза се е увеличила от 0.31 единици на килограм телесно тегло (0.19-0.46) в края на първата година до 0.40 единици/kg (0.27-0.56) на шестата година (което прави 28 U дневно при човек с тегло 70 kg).

В подгрупата участници, които не са имали изявен диабет тип 2 в началото на проучването (1456 души), при лекуваните с инсулин са били диагностицирани с 20% по-малко нови случаи на заболяването около три месеца след преустановяване на терапията отколкото при контролите (30% спрямо съответно 35%, HR 0.80; p=0.05).

Обсъждане

Настоящото проучване показва, че ранното приложение на базален инсулин с цел да се постигнат нормални нива на кръвната глюкоза на гладно не променя сърдечносъдовите крайни резултати с сравнение с препоръчваната в настоящите указания терапия.

Терапията с базален инсулин, прилагана за период от над 6 години, не води до увеличена честота на онкологични заболявания.

Интервенцията с инсулин може да намалява честотата на диабет тип 2 при пациентите с нарушена гликемия на гладно или нарушен глюкозен толеранс като това е свързано с леко увеличение на теглото и повече епизоди на хипогликемия.

Въпреки че приложението на инсулин glargine e било свързано с повишен риск за хипогликемия, абсолютното увеличение на този риск е ниско - приблизително 0.7 повече тежки епизоди и 11 повече подозирани или доказани епизоди на 100 пациенто-години в сравнение със стандартната терапия, като 43% от пациентите, получавали терапия с инсулин, не са преживяли нито един епизод за периода от над 6 години.

Тези данни се разминават с по-високата честота на хипогликемия, наблюдавана по време UKPDS (1.8% епизоди годишно в групата на интензивен контрол спрямо 0.7% в групата на диетичен режим).

Вероятното обяснение затова е от една страна фактът, че в ORIGIN са участвали пациенти с по-леки нарушения в глюкозната хомеостаза, а от друга - в по-дългата продължителност на действие и по-предвидимия ефект на базалния инсулин glargine върху стойностите на кръвната глюкоза на гладно отколкото използваните в UKPDS конвенционални интермедиерни и дългодействащи инсулини.

Както хипогликемията, така и увеличението на теглото се смята, че имат неблагоприятен ефект върху сърдечносъдовите крайни резултати при пациентите с диабет тип 2 и наднормено тегло.

Липсата на разлика в сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност по време на проучването ORIGIN показва, че тези нежелани странични ефекти на интензивния гликемичен контрол не променят негативно крайните резултати, поне при пациентите с ранни стадии на дисгликемия.

Нещо повече, интервенцията с базален инсулин glargine намалява честотата на изявения диабет тип 2, като този факт е наблюдаван, въпреки увеличението на теглото (което е известен рисков фактор за появата на диабет).

Редуцираната честота на диабет тип 2 е малко вероятно да се дължи на прилагането на metformin, тъй като по-малко пациенти от използвалите инсулин (47%) са взимали по същото време и метформин, отколкото контролите на стандартна терапия (60%).

Доколко намаляването на честотата на изявения диабет може да окаже влияние върху дългосрочните крайни резултати е неизвестно. Необходими са допълнителни проучвания върху ефектите на инсулиновите режими върху функцията на ендокринния панкреас.

Проучването ORIGIN е проведено с цел да тества ефектите на титрирана доза базален инсулин за постигането на стриктен контрол на нивата на кръвната глюкоза на гладно спрямо стандарната терапия при пациенти с относително ниска степен на дисгликемия (преддиабет или ранен стадий на диабет тип 2).

Участниците в това изпитване са пациенти, при която нормално не се прилага инсулин. Освен това, при лекуваните с инсулин в ORIGIN пациенти, са поддържани много по-ниски стойности на кръвната глюкоза на гладно, отколкото нивата, които се постигат с инсулиновата терапия. Независимо от това, ефектите са сходни при пациентите на инсулиново или без инсулиново лечение.

В заключение, терапията с базален инсулин glargine може да поддържа близки до нормалните стойности на кръвната глюкоза - нормализира нивата на кръвната глюкоза на гладно и забавя прогресията на дисгликемията (намалява честота на изявения диабет тип 2), но това е свързано с леко увеличение на хипогликемичните епизоди и на телесното тегло.

Дали поддържането на стриктен гликемичен контрол може да има благоприятен ефект върху бъдещата честота на микроваскуларните усложнения е неизвестно.

Понастоящем резултатите от проучването ORIGIN не подкрепят промяна в указанията за терапевтично поведение при пациентите с начални стадии на дисгликемия. Те доказват, обаче, че базалният инсулин glargine има неутрален ефект върху сърдечносъдовия и канцерогенния риск (отхвърлят вероятността екзогенният инсулин да има при дългосрочна експозиция нежелано влияние върху двата вида заболявания). (ДЯ)

* UKPDS - United Kingdom Prospective Diabetes Study

Използван източник:

1. Gerstein H. et al. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia: The ORIGIN trial investigators. N Engl J Med 2012;DOI:10.1056/NEJMoa1203858. www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1203858