Ефикасност и безопасност на комбинираната терапия на ДПХ



01/08/2012

Комбинираната терапия с dutasteride/tamsulosin* на доброкачествената простатна хиперплазия (ДПХ) е с доказана ефикасност и безопасност, са изводите от обзор, публикуван в списание Patient Preference and Adherence (1).

Симптоматиката от долните отдели на уринарния тракт (LUTS) предизвикани от ДПХ, обикновено засягат около 50% от мъжете на възраст >60 години и почти 90% от тези >80 години. Трябва да се има предвид, че оплаквания могат да се развият и в по-млада възраст, като се срещат при около 18% от 40-годишните.

Основни рискови фактори за прогресия за ДПХ са:

- увеличен обем на простатата >30 ml

- простатно специфичен антиген (PSA) като сурогатен маркер за размер на простатата >1.5 ng/ml

- възраст >50 години

- умерена симптоматика >8 точки по скалата IPSS (International Prostate Symptom Score)**

Съществуват два подхода в медикаментозното лечение на ДПХ, които са базирани на наличието на различни рецептори в пикочния мехур и простата:

- алфа-блокерите блокират гладките мускули в шийката на пикочния мехур и простатата. По този начин те увеличават „отварянето” на шийката на пикочния мехур, като позволяват по-лесното преминаване на по-голям поток урина и по-пълното изпразване на пикочния мехур.

Предимство на терапията с алфа-блокери е бързото постигане на ефект (в рамките на първите 48 часа от приема и максимално действие след четири до шест седмици), но за съжаление, в дългосрочен план тяхната ефикасност намалява.

След период на лечение от около пет години, повечето пациенти се нуждаят от корекция на дозировката или преминаване на друг вид терапия. Недостатък на тази група медикаменти е, че те не забавят прогресията на ДПХ, което в крайните стадии е свързано с ретенция на урина и необходимост от оперативно лечение.

- 5-алфа редуктазните инхибитори (5-ARI) действат чрез превенция на конверсията на тестостерона до dihydrotestosterone (DHT). DHT се свързва с РНК в клетките на простатата, което стимулира растежа на жлезата. Провеждането на 3-6 месечна терапия с 5-ARI е свързано с намаление на обема на простатата, поради недостиг на DHT.

Съществуват два типа изоензими на 5-ARI (тип 1 и тип 2). Finasteride инхибира тип 1 изоензима, докато dutasteride блокира едновременно тип 1 и тип 2. Тази допълнителна инхибиция води до значително (с 95%) намаление на DHT.

Началото на комбинираната терапия за ДПХ датира от 90-те години на миналия век, с въвеждането в клиничната практика на първите алфа-блокери и 5-ARI. Съвместното им приложение е базирано на хипотезата за синергичен ефект на двете групи, което осигурява едновременно бързо облекчаване на симптоматиката (от алфа-блокера) и превенция на прогресията на заболяването (от 5-ARI).

Първото дългосрочно проучване за комбинирана терапия MTOPS*** е проведено в САЩ при 3047 пациенти с умерена симптоматика на ДПХ и PSA <4, като проследяването е продължило 5.5 години. То е сравнило ефектите на монотерапия с doxozasin, finasteride или плацебо, с комбинирана терапия с doxozasin и finasteride.

Крайните резултати са впечатляващи: намаление с 67% на риска за прогресия на заболяването след 4.5 години проследяване при комбинираната терапия, в сравнение с плацебо.

В същата група е регистрирано намаление с 66% на риска за развитие на остра ретенция на урина или необходимост от оперативно лечение, в сравнение с плацебо.

В последствие се провежда друго дългосрочно (четиригодишно) проучване (CombAT****), което има „по-рискови” критерии за включване, в сравнение с MTOPS: обем на простатата =/>30 ml (средно 55) и PSA 1.5-10 ng/ml (средно 4), при 4844 болни със симптоматична ДПХ (IPSS =/>12), на средна възраст =/>50 години. Сравнени са три контролни групи: dutasteride 0.5 mg, tamsulosin 0.4 mg и комбинирана терапия с dutasteride 0.5 mg/tamsulosin 0.4 mg (2).

Показатели за краен изход са били:

- на втората година – подобрение на симптоматиката, според скалата IPSS

- на четвъртата година – намаление на риска за остра ретенция на урина (AUR), необходимост от оперативно лечение (трансуретрална резекция на простатата - TURP), и цялостна клинична прогресия на заболяването

Резултатите показват подобрение на всички показатели в групата на комбинирана терапия, в сравнение с монотерапията. Това е и първото проучване, което доказва предимствата на комбинираната терапия или 5-ARI, в сравнение с алфа-блокерите.

По отношение на безопасността, основният въпрос при приложението на комбинираната терапия е дали честотата на нежеланите странични ефекти ще е по-малка, сходна или по-висока, отколкото при монотерапия с отделните медикаменти.

Наличните данни показват, че единственият нежелан страничен ефект на комбинираната терапия, който се явява като сума на двата отделни медикамента, е нарушението в еякулацията (3% спрямо <1% при монотерапия) както и повишената честота на ретроградна еякулация (4% спрямо <1%).

Предполага се, че в основата на това усложнение е развитието на ретроградна или намалена еякулация в резултат на редуцирания обем на простатата (ефект на 5-ARI).

Данните на изследване на показателите за удовлетвореност на пациентите (по скалата PPSM*****) от проведеното комбинирано лечение сочат липса на сигнификантна разлика в трите групи от CombAT. Честотата на преустановяване на терапията е била съответно 6% (при комбинирана терапия) и по 4% в двете групи с монотерапия.

Трябва да се има предвид, че честотата на нежеланите странични ефекти намалява успоредно с удължаването на периода на лечение – от 12% (първата година) на 2% (четвъртата година).

Комбинираната терапия на ДПХ се свързва и с по-добра икономическа ефективност, показва допълнителен анализ на данните от проучването CombAT (3).

Kлючови послания:

- Dutasteride - 5-алфа редуктазен инхибитор (5-ARI), намалява обема на простатата и съответно - ретенцията на урина, забавя прогресията на заболяването (и необходимостта от оперативно лечение)

- Tamsulosin - алфа-блокер (алфа1а-адренорецепторен aнтагонист), постига бързо облекчаване на симптомите, но не намалява обема на жлезата и прогресията на заболяването. Мъжете, които получават терапия с тамсулозин, трябва да информират своите офталмолози, ако им предстои оперативно лечение на катаракта

- Комбинираната терапия с dutasteride и tamsulosin (включително и готова комбинация с фиксирани дози на двата медикамента, като Duodart, GSK) е по-ефективна отколкото монотерапията с алфа-блокер за цялостно подобряване на симптомите и за забавяне на прогресията на заболяването, включително и на нуждата от оперативно лечение

- Комбинираната терапия е показана при пациенти с ДПХ, на възраст =/>50 години, които имат повишен риск за прогресия на заболяването (обем на жлезата >30 ml, PSA =/>1.5 ng/ml и IPSS=/>12 точки)

- Dutasteride понижава нивата на серумния PSA с около 50% след около шест месеца приложение. Поради това е необходимо да се проведе ново измерване на PSA от шестия до 12-ия месец след започване на терапията с този медикамент. Измереното ниво се използва за оценка на придържането на пациента към терапията, както и на риска от рак на простатата (изходна стойност при бъдещ скрининг). Повишаването на нивата на PSA по време на лечението с този медикамент (при спазване на терапевтичния режим) е показание за извършването на биопсия на простатата.

- Мъжете, които получават терапия с dutasteride, не трябва да бъдат кръводарители, за да се избегне рискът от неговата трансмисия на бременни жени. Трябва да се има предвид, че dutasteride се изчиства напълно от серума на пациента четири до шест месеца след преустановяване на терапията с него.

Дутастерид може да инхибира развитието на гениталните органи на мъжките ембриони, поради което трябва да се избягва контакт с този медикамент на жени в репродуктивна възраст (да се осигури сигурна контрацепция при полов контакт с мъже, които са на терапия с 5-ARI, поради неговата екскреция в спермата). (ИТ)

* Duodart (dutasteride 0.4 mg/tamsulosin 0.5 mg) на GSK (http://public.gsk.com/products/duodart) е регистриран в България (www.bda.bg)

** International Prostate Symptom Score (IPSS) се използва за определяне на тежестта на симптомите на ДПХ, като те се оценяват от самия пациент. Промените в изходния скор се превърнаха в златен стандарт за оценка на ефективността на различните видове терапия или други видове интервенции, прилагани при това заболяване. IPSS <7 се определя като леки симптоми; от 8 до 19 - като умерени и от 19 до 35 - като тежки симптоми.

***MTOPS - Medical Therapy of Prostatic Symptoms

**** CombAT - Combination of Avodart® and Tamsulosin

***** PPSM - Patient Perception of Study Medication

За допълнителна информация:

Комбинираната терапия при ДПХ – изборът на пациентите. MD 2012, май www.spisaniend.bg

Предимства на комбинираната терапия при доброкачествена простатна хиперплазия. MD 2011, декември

Duodart - нов стандарт в лечението на доброкачествената хиперплазия на простатата. MD 2011, декември

Duodart - първи комбиниран препарат за доброкачествена простатна хиперплазия. МD 2010, август

Използвани източници:

1. Barkin J. Review of dutasteride/tamsulosin fixed-dose combination for the treatment of benign prostatic hyperplasia: efficacy, safety, and patient acceptability. Patient Preference and Adherence 2011; 5: 483–490 www.dovepress.com/review-of-dutasteridetamsulosin-fixed-dose-combination-for-the-treatme-peer-reviewed-article-PPA

2. Roehrborn C., Barkin J., Siami P. et al. Clinical outcomes after combined therapy with dutasteride plus tamsulosin or either monotherapy in men with benign prostatic hyperplasia (BPH) by baseline characteristics: 4-year results from the randomized, double-blind Combination of Avodart and Tamsulosin (CombAT) trial. BJU Int. 2011;107(6):946-54 www.bjui.org/default.aspx

3. Bjerklund J, Baker T, Black L. Cost-effectiveness of combination therapy for treatment of benign prostatic hyperplasia: a model based on the findings of the Combination of Avodart and Tamsulosin trial. BJU Int. 2012; 109(5):731-8