Диагноза и лечение на миокардит



01/08/2012

Острият миокардит е най-често с вирусна етиология в развитите държави, като клиничната картина и прогнозата на заболяването варират, което определя терапията при всеки конкретен пациент. При някои хистологични форми на заболяването имуносупресията е с добър ефект, тъй като намалява честотата на фаталните ритъмни усложнения и леталния изход, според обзорна статия, публикувана в списание Lancet (1).

Предлагаме ви клиничната класификация и указания за поведение при суспектен остър миокардит.

Клиничните прояви и хистологични изменения при миокардита са резултат от имунни патологични процеси в сърцето - промяна в броя и функцията на лимфоцитните подкласове и макрофаги, както и антитяло-медиирано увреждане на кардиомиоцитите. Това води до регионални сегментни нарушения, глобална контрактилна камерна или рестриктивен тип дисфункция, както и ритъмно-проводни нарушения.

Пациентите с остра форма на миокардит често се представят с атипични клинични оплаквания - гръдна болка, диспнея, палпитации (диференциална диагноза с остър миокарден инфаркт).

При остър вирусен миокардит може да липсва симптоматика, което затруднява неговото разпознаване. Но и при субклиничната форма може да настъпи увреждане на сърцето, което да доведе по-късно до развитието на хронична дилатативна кардиомиопатия.

Ключови послания:

- Острият миокардит често остава недиагностицирана причина за остра сърдечна недостатъчност (СН), синкоп, внезапна сърдечна смърт и хронична дилатативна кардиомиопатия (ДКМП)

- Въпреки че краткосрочната прогноза на острия миокардит обикновено е добра, пациентите могат по-късно (дори след години) да развият ДКМП и СН

- Магнитно резонансното изобразяване (MRI) на сърцето и особено ендомиокардната биопсия (ЕМВ) могат да послужат при някои случаи за окончателно потвърждаване на диагнозата и да се използват за оценка на прогнозата и назначаване на етиологично лечение

- Данните от по-нови клинични проучвания показват, се при някои болни хроничната инфламаторна кардиомиопатия има прогресивен клиничен ход, въпреки стандартната терапия, като кратките курсове на имуносупресия (при липса на персистираща вирусна нифекция) могат да подобрят състоянието.

Етиология и класификация

Миокардитът може да бъде класифициран според етиологията, хистологичните промени, имунологичните нарушения, според клинико-патологични или клинични критерии.

В зависимост от етиологията, е вирусен (най-често причинен от Coxackie B или Parvovirus B19, човешки Herpes virus 6, аденовируси, HIV), бактериален (Staphylococcus aureus, Borrelia burgdorferi - болест на Lyme, Corynebacterium diphtheriae), токсичен (алкохол, радиация, терапия с doxorubicin), в резултат на хиперсензитивност (сулфонамиди и пеницилини).

Хистологично, миокардитът се класифицира като еозинофилен, гигантоклетъчен, грануломатозен, лимфоцитен.

Според клинико-патологичните характеристики е фулминантен, остър, хроничен активен и хроничен персистиращ.

Клинично може да протича (но не ексклузивно) с остра СН или синкоп, ангинозоподобни симптоми (имитира остър коронарен синдром, често със запазена левокамерна функция) или като остър миокарден инфаркт (при миоперикардит). В последните два случая ангиографията не показва значима коронарна болест.

Миокардитът, причинен от Corynebacterium diphteriae, се среща предимно при неимунизирани деца в развиващите се държави и протича с брадикардия и сърдечен блок.

Миокардитът при пациенти с напреднала инфекция с HIV може да доведе до хронична дилатативна кардиомиопатия (ДКМП) с лоша прогноза, резултат от кардиотоксичността на вирусния гликопротеин 120.

Високоактивната антивирусна терапия (highly active antiviral therapy – HAART) значително редуцира честотата на HIV-асоциираните миокардит и ДКМП. При липса на това лечение, честотата на кардиомиопатиите е 30%.

Честотата на неинфекциозните миокардити е по-ниска, но те са свързани със значима морбидност, която корелира с подлежащото заболяване и може да бъде повлияна от неговото специфично лечение (например, въвеждането на модифициращите заболяването антиревматични средства при ревматоиден артрит намали честотата от неговите извънставни прояви като неисхемична кардиомиопатия, която е достигала преди това близо 40%).

Необходимо е провеждането на MRI на сърцето за разграничаване на исхемичните от неисхемичните изменения при ревматоиден артрит и други системни възпалителни заболявания, за да се постигне допълнително намаление на свързаната с тях сърдечносъдова болестност и смъртност.

Еозинофилните миокардити се групират според етиологията – в зависимост от типа на системното заболяване (хипереозинофилен синдром, синдром на Churg Strauss, злокачествени заболявания); асоциирани с медикаменти или ваксини (хиперсензитивен еозинофилен миокардит), свързани с паразитни инфекции и идиопатичен некротизиращ еозинофилен миокардит.

Хиперсензитивният миокардит е труден за диагностициране поради липсата на типични прояви на медикаментозна свръхчувствителност – неспецифичен кожен обрив, отпадналост, повишена температура. Clozapine, сулфонамиди, антибиотици, methyldopa и ваксината срещу вариола са най-честите причинители.

Острият некротизиращ еозинофилен миокардит и гигантоклетъчният миокардит са редки идиопатични заболявания, протичащи с картината на фулминантна или остра сърдечна недостатъчност, често съпътствана от камерни аритмии или AV блок.

И двете нарушения имат сходни хистологични характеристики – екстензивна миоцитна некроза, оскъдна фиброза в острата фаза и богат на еозинофили инфилтрат, което предполага сходна или обща патогенеза.

Терапията в тези случаи е комбинирана имуносупресия, като при гигантоклетъчния миокардит лечението с сyclosporine, високи дози стероиди и muromonab-CD3 се асоциира с 91% едногодишна преживяемост.

Патогенеза

Патогенезата на миокардита е резултат от взаимодействие между етиологичен външен тригер и имунната система на организма. В експериментални миши модели е доказано, че от патофизиологична гледна точка заболяването може да се раздели на три фази – остра вирусна, подостра имунна и хронична миопатична.

Остра вирусна фаза (обикновено е кратка и често безсимптомна). Най-често миокардитът е иницииран от навлизането на вирус от потенциално патогенен щам (представителя на ентеровирусите Coxsackie B) или чрез реактивация на доминантен патогенен щам (parvovirus B19). Вирусът може да пролиферира и да достигне по хематогенен и/или лимфогенен път до таргентните клетки на миокарда или кръвоносните съдове.

Вирусната пролиферация в миоцитите води до директно тъканно увреждане, но по-тежките възпалителни лезии на кардиомиоцитите се дължат на тригерирането на имунни реакции, в отговор на активирания от вирусите синтез на сигнални молекули като тирозин-киназа р56lck, Fyn и Abl. Това води до модифициране на клетъчната структура и позволява навлизането на по-голямо количество вируси.

Субакутна имунна фаза. Най-ранният отговор на вродения имунитет (неспецифичната имунна система) към вирусните причинители на миокардита се опосредства от повърхностни клетъчни рецептори (toll-like receptors – TLRs), като в сърдечносъдовата система преобладават TLR-3 и TLR-4 подтиповете.

При стимулиране на тези рецептори се отключва каскада от реакции с активирането на нуклеарни транс-крипционни фактори (нуклеарен фактор kB), което води до продукция на инфламаторни цитокини и имунна активация.

Активирането на придобития имунитет се изразява в синтез на имунокомпетентни Т-клетки, които атакуват директно вирусите или инфектираните с тях клетки. В резултат на това се стимулират В-клетките и продукцията на специфични антитела, които неутрализират антигените. Това води до субакутно и хронично възпаление и допринася за последващата миоцитна некроза, фиброза и ремоделиране на сърдечната тъкан.

Хронична миопатична фаза. Ремоделирането е резултат от персистиращите възпалителни процеси (освобождаване на цитокини и матриксни металопротеинази, които унищожават интерстициалния колаген и еластиновата мрежа), изразени хистологично в промяна на сърдечната структура, с финално развитие на дилатативна кардиомиопатия и клинична картина на прогресиращи систолна и диастолна сърдечна недостатъчност.

Клинични проучвания при пациенти, получаващи терапия с interferon beta, показват, че тип 1 интерфероните (алфа и бета) могат не само да повлияват ранните фази на вирусната инфекция (преди да започне производството на антитела), но също така и ремоделирането на сърдечната тъкан. Модулаторите на ангиотензин и бета-блокерите могат да потиснат ремодерилащия процес, поради което са сходно ефективни за лечение на дилатативната кардиомиопатия и след миокардит.

Диагноза

При пациенти със съмнение за миокардит, първоначалната диагноза се базира предимно на изследване на серумни ензимни маркери. Повишаването на тропонин 1, макар и неспецифично за миокардит, може да подпомогне диагнозата при типична клинична картина, ЕКГ промени и находка при образното изследване (дилатация на лявата камера).

При фулминантен ход на заболяването, увеличаването на нивата на CPK-MB в серума се асоциира с повишена смъртност. Неспецифичните проинфламаторни маркери като повишаване на СУЕ, стойности на левкоцитите или CRP (С-реактивен протеин) имат ниска диагностична стойност. При образно изследване може да се наблюдава задебеляване на стената на лявата камера, което се дължи на активното възпаление (на снимката).

Електрокардиографските промени при миокардит са неспецифични – синусова тахикардия, ST-T промени и понякога атриовентрикуларен, моно- или бифасцикуларен блок. ЕКГ промени с лоша прогностична стойност при остър миокардит са разширен QRS комплекс и Q-зъбец. Перикардитът с депресия на PR-сегмента и дифузна елевация на ST-сегмента често съпътстват епикардиални възпалителни процеси.

Регионалните или дифузните кинетични промени, оценени ехокардиографски, също подпомагат диагностицирането на миокардита. При фулминантната форма по-често, отколкото при останалите форми, има деснокамерна систолна дисфункция, нормален левокамерен крайно-диастолен диаметър и увеличена дебелина на междукамерния септум.

Нарушената деснокамерна функция е предиктор за летален изход от болестта и за необходимост от сърдечна трансплантация.

Най-голяма диагностична стойност при миокардит има ехокардиографията за изключване на клапна патология, вродени аномалии и констриктивен перикардит.

Магнитно резонансното изобразяване (MRI) на сърцето е неинвазивен метод на диагноза заболяването, като специфичността му достига до 80% (поради това той навлиза все по-широко в клиничната практика). По данни на Baccouche и сътр., от 82 болни с доказан чрез ендомиокардна биопсия миокардит, 66 са с предварително поставена диагноза след MRI на сърце (2).

Ендомиокардната биопсия (ЕМВ) е най-сигурния диагностичен метод. Хистологичните или имунохистологичните данни за наличие на екстензивни интерстициални инфилтрати от лимфоплазмоци (Т клетки, макрофаги и антитела срещу и CD3 и CD68), със или без миокардна некроза, са златен стандарт за поставяне на диагнозата миокардит.

ЕМВ е показана (клас I индикация според обединените указания на AHA, ACCF и ESC) при пациенти със СН при следните ситуации:

1. нормален размер или разширена лява камера, клинична симптоматика с продължителност под две седмици и нестабилно хемодинамично състояние

2. разширена камера, симптоматика с продължителност от две седмици до три месеца, установена за първи път камерна аритмия или AV-блок II степен/тип II (Mobitz), или AV-блок III степен, или липса на отговор към стандартното лечение, прилагано през предшестващите една-две седмици.

При тези случаи, хистологичното изследване може да установи етиологичната причина и съответно да определи лечението. Прогнозата е лоша, ако биопсията установи екстензивна фиброза без възпаление.

При други клинични ситуации също може да се проведе EMB, но липсват толкова убедителни доказателства за нейната диагностична, прогностична или терапевтична стойност (внимателна преценка на риска и цената на интервенцията).

При деца със суспектен остър миокардит хистологичното изследване може да послужи за потвърждаване на диагнозата и ранното започване на лечение, което от своя страна да намали нуждата от сърдечна трансплантация.

При пациенти с хронична ДКМП, миокардитът може да води до влошаване на клиничното състояние, но липсват серологични или образни методи, които да идентифицират наличието на възпаление или на активна вирусна инфекция на кардиомиоцитите при ДКМП.

Поради това, при болните с хронична ДКМП и бързо влошаване на симптомите на СН, въпреки прилаганото оптимално лечение, може да се обсъди извършването на EMB с цел да се проведе след това лечение с имуносупресия.

Ключови послания:

При асимптоматичен пациент може да се мисли за възможен субклиничен остър миокардит при изключване на други причини за остра сърдечна патология, анамнеза за скорошна остра вирусна инфекция (респираторна или гастроинтестинална) или ваксинация и един или повече от следните критерии:

1. необяснимо преходно повишение на концентрацията на тропонин (маркер за миокардно увреждане)

2. ЕКГ промени, показващи остро миокардно увреждане

3. нарушена сърдечна функция при ехокардиографско изследване или MRI на сърцето

При пациент, който отговаря на горните критерии, и освен това е налице един от четирите клинични признака, съответстващи на остър миокардит (остра сърдечна недостатъчност, гръдна болка, пресинкоп или синкоп, или миоперикардит), може да се приеме диагнозата вероятен остър миокардит.

Ако хистологичното или имунохистологичното изследване потвърди наличието на остър миокардит, то това е окончателната диагноза, независимо от клиничната картина.

Teрапия

Оптималната терапевтична стратегия при пациенти, които имат повишени нива на тропонин или ЕКГ промени, типични за миокардит или миоперикардит без сърдечносъдова симптоматика, засега е неясна.

Пациентите в началния период са с грипоподобни симптоми. Краткосрочната прогноза на субклиничния остър миокардит е добра, но дългосрочната остава неясна.

Ако камерната функция е нормална, е уместно да се проведе контролен клиничен преглед след една или две седмици, при което отново да се изследват нивата на тропонина, както и да се търсят прояви на СН или аритмия.

При фракция на изтласкване (ФИ) на лява камера под 40% се препоръчва лечение с инхибитор на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕI) или ангиотензин-рецепторен блокер (ARB), възможно е и с бета-адренергичен блокер, съгласно указанията за лечение на СН.

Лечението на вероятния остър миокардит се определя от клиничната картина.

При пациенти с остра дилатативна кардиомиопатия и клиника на сърдечна недостатъчност терапията е стандартна (неврохормонална блокада), като медикаменти с доказан ефект при експериментални модели на миокардит са captopril или candesartan, но липсват подобни данни при хора.

Обикновено болните отговарят добре на стандартната терапия, прилагана при СН, като се препоръчва избягване на активна физическа дейност за период от шест месеца след острата инфекция или до възстановяване на камерната функция, документирано чрез неинвазивен образен метод.

Рутинното лечение с имуносупресори на вероятен или доказан остър вирусен или лимфоцитен миокардит не се препоръчва при възрастни, освен при редките неинфекциозни (хистологично потвърдени) форми като сърдечна саркоидоза, гигантоклетъчен и еозинофилен миокардит или миокардит при системен лупус. При по-честите форми на вирусен миокардит, възпалителните процеси могат да имат благоприятен ефект върху вирусния клирънс.

До 40% от болните с хронична ДКМП без отговор към стандартна терапия имат имунохистохимични данни за миокардно възпаление. При тези случаи на инфламаторна кардиомиопатия (но без персистираща вирусна инфекция!), имоносупресията с azathioprine и prednisone може да доведе до подобряване на левокамерната ФИ, респективно на качеството на живот при болните.

Въпреки множеството данни, които подкрепят ролята на вирусната инфекция в патогенезата на острия миокардит и ДКМП, липсват публикувани резултати от клинични проучвания на антивирусна терапия при подобна популация болни.

В единично проучване на пациенти с хронична ДКМП и персистираща вирусна инфекция (доказан генетичен материал на ентеровируси и аденовируси в миокардна биопсична тъкан с полимеразна верижна реакция) лечението с interferon beta 6 mIU три пъти седмично е свързано с ерадикация на вирусите и подобряване на ЛК функция в сравнение с плацебо. Не е известно дали това се отнася и до други вируси, включително parvovirus B19.

Механичната циркулаторна подкрепа или екстракорпоралната мембранна оксигенация са мост към възстановяване на сърдечната функция или трансплантация при пациенти с кардиогенен шок в резултат на миокардит, независимо от приложението на посочените стандартни терапии.

Времето за възстановяване варира от няколко дни до няколко месеца, като процентът на преживяемост при трансплатиране е сходен с този при другите кардиологични заболявания (при гигантоклетъчен миокардит има 20-25% риск за рецидив на болестта при алографта).

Пациентите с камерни аритмии или с високостепенен сърдечен блок при миокардит трябва да бъдат мониторирани електрокардиографски в болнични условия. Индикациите за имплантируем кардиовертер дефибрилатор (ICD) са както при ДКМП с неисхемична генеза.

По-ранно поставяне на ICD трябва да се обсъди при симптоматични камерни аритмии или сърдечен блок при случаите със сърдечна саркоидоза и гигантоклетъчен миокардит, поради относително по-високия им риск за летален изход. (ОИ)

Използвани източници:

1. Sagar S., Liu P., Cooper L. et al. Myocarditis. Lancet 2012, 25;379(9817):738-47 www.thelancet.com

2. Baccouche H., Mahrholdt H., Meinhardt G. et al. Diagnostic synergy of non-invasive cardiovascular magnetic resonance and invasive endomyocardial biopsy in troponin-positive patients without coronary artery disease. European Heart Journal 2009; 53: 1475-1487 www.eurheartj.oxfordjournals.org