Сърдечна недостатъчност – нови терапевтични възможности



01/06/2012
Новите направления в терапевтичното повлияване на СН включват: разширяване на блокадата на РААС - aliskiren, LCZ696, tolvaptan; калий-свързващи полимери; повлияване на СЧ - ivabradine; позитивни инотропни медикаменти - levosimendan, istaroxime, omecamtiv mecarbill; фосфодиестеразни инхибитори; полиненаситени мастни киселини (ПНМК); интравенозна желязна субституция. Резултатите от голям брой клинични проучвания ни насочват как да оптимизираме ползите от доказали своята ефективност медикаменти при лечението на СН с левокамерна (ЛК) систолна дисфункция, но няма много окуражителни данни за повлияването на СН при запазена фракция на изтласкване (ФИ) на ЛК - СНЗФИ (1-6). Въведение От СН за засегнати приблизително 14 милиона европейци. След хоспитализация по повод СН, смъртността в следващата една година е изключително висока - 32%. Сред етиологичните фактори за развитие на СН несъмнено исхемичната болест на сърцето (ИБС) и клапните заболявания заемат челно място, но инфекциозните болести, включително и ревматизма, също играят роля, особено в определени райони. Честотата на СН се увеличава при възраст >60 години, а лошият контрол на артериалната хипертония (АХ) и на кръвната глюкоза при диабет, както и наличието на други рискови фактори, ускоряват появата и утежняват симптоматиката на заболяването. Патофизиология на СН Основият патофизиологичен процес, който в крайна сметка води до хронична СН, е сърдечното ремоделиране в резултат на различни хронични стресови фактори. Клиничният синдром на СН включва промени в генната експресия на кардиомиоцита, количествени и качествени промени в клетъчните типове и съдържанието на екстрацелуларния матрикс и промяна в геометрията на ЛК, които прогресират с времето. Водещата промяна при ремоделирането е хипертрофията на кардиомиоцита, но значителни промени настъпват също така в миоцитните електрически свойства, калциевия транспорт, енергийния метаболизъм, контрактилната функция и клетъчната виталност. Ремоделирането на ниво екстрацелуларен матрикс включва както фиброза, така и активация на колагенолитичните системи (матриксните металопротеинази), което от своя страна води до дилатация на сърдечните кухини и значителни промени в миокардната съдова мрежа. Някои от наличните медикаменти за лечение на СН, които доказано намаляват смъртността при това заболяване (например инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим - ACEI), играят важна роля за намаляване на ремоделирането на екстрацелуларния матрикс, а оттам - и на сърдечното ремоделиране. Наблюдаваният напредък в разбирането на патофизиологията на СН на клетъчно и молекулярно ниво през последното десетилетие увеличи значително броя на потенциалните терапевтични прицелни точки. Въпреки това - с изключение на брадикардния медикамент ivabradine (Corlentor на Servier) - изобилието от терапевтични прицелни точки към момента не е довело до развитие на нови и ефективни медикаменти за лечение на хроничната СН с левокамерна систолна дисфункция. Липсват и достатъчно ефективни стратегии при изострената декомпенсирала СН, както и при СНЗФИ, въпреки усилията, положени в тези области. Утвърдена терапия при систолна СН Неврохормоналните блокери заемат ключово място в медикаментозния режим на пациенти с ЛК систолна дисфункция и прояви на СН. Блокирането на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС) и на симпатиковата нервна система (СНС) значително подобрява заболеваемостта и смъртността в тази популация. Въпросът за оптималната доза за постигане на максимален терапевтичен ефект, обаче, остава неразрешен. В проучването ATLAS* например, високите дози lisinopril (32.5-35 mg) показват само гранично подобрение в заболеваемостта и не повлияват общата смъртност в сравнение с ниските дози (2.5-5 mg). Подобни са резултатите и от друго проучване (2) - enalapril в доза 2.5, 5 и 10 mg два пъти дневно повлиява в еднаква степен клиничния изход. По отношение на ангиотензин-рецепторните блокери (ARB) резултатите от изпитването HEAAL* показват малка, но все пак статистически значима разлика при приложението на losartan 50 или 150 mg при болни със систолна СН и непоносимост към ACEI. Но при по-високата доза на медикамента е наблюдавана и по-голяма честота на нежелани странични ефекти. Въпреки това, данните от това проучване подкрепят досегашната практика за титриране на дозата на ARB до максимално поносимата. Същият принцип продължава да се прилага и при ACEI. Противоречия съществуват и по отношение на оптималната доза на бета-блокерите (ВВ). Настоящата стратегия е те да се титрират до таргетната дозировка, използвана в големи клинични проучвания и препоръчвана от ръководствата за поведение при СН. Много от болните не могат да достигнат до тази прицелна доза, поради поява на хипотония, брадикардия или други лимитиращи странични ефекти. Проучванията, проведени със селективния блокер на If каналите в синусовия възел ivabradinе, показват, че достигнатата сърдечна честота (СЧ), а не титрирането до определена (еднаква за всички пациенти) таргетна доза, е по-ефективният показател за постигане на терапевтични ползи. В каква последователност трябва да бъдат включвани различните класове медикаменти на фона на СН с ЛК систолна дисфункция? Обикновено ACEI предхождат ВВ като последователност на приложение, въпреки че резултатите от проучването CIBIS III* не показват някакво предимство по отношение на нежеланите сърдечносъдови събития в зависимост от поредността на предписване на ACEI и на ВВ. Безспорно, при наличие на симптоматика трябва да се прилагат диуретици за постигане и поддържане на еуволемично състояние, едновременно с назначаването на ACEI (или при непоносимост - ARB) и ВВ. Включването на описаните класове медикаменти трябва да става колкото е възможно по-бързо с оглед увеличаване на клиничната ефективност. Противоречия съществуват и по въпроса кой трябва да бъде следващият медикамент при болните със систолна ЛК дисфункция, които остават симптоматични след включване на диуретици, ACEI (или ARB) и ВВ. Възможностите обхващат антагонисти на минералкортикоидните рецептори (eplerenone, spironolactone), комбинацията hydralazine + нитрат или digoxin. Пациенти с напреднали прояви на СН (III и IV функционален клас - ФК по NYHA) в проучването RALES* и болни с ЛК систолна дисфункция и прояви на СН след миокарден инфаркт (МI) в изпитването EPHESUS* показват подобрение в прогнозата и намаление на смъртността, когато съответно spironolactone или eplerenone бъдат добавени към стандартната терапия. В случаите с по-леки прояви на СН (NYHA II ФК) и ЛК систолна дисфункция eplerenone значително намалява сърдечносъдовата смъртност, хоспитализациите по повод СН и общата смъртност в сравнение с плацебо (изследване EMPHASIS-HF*). Дигоксин обикновено се използва за облекчаване на симптоматиката и намаляване на хоспитализациите при болни със систолна СН и синусов ритъм. Добре установени са и ползите от приложението на медикамента за контрол на камерната честота, когато СН е съпътствана от предсърдно мъждене. Поради все по-широката употреба на ВВ в тези популации, приложението на дигиталисови препарати отстъпва на по-заден план. Фармакологично повлияване при СН със запазена фракция на изтласкване Тази форма на СН, която сега се приема като самостоятелна нозологична единица, често се съпътства от заболявания като АХ, затлъстяване и диабет тип 2. Въпреки напредъка в разбирането на патофизиологията на сърдечната недостатъчност при запазена фракция на изтласкване (СНЗФИ), резултатите от фармакологичното повлияване засега са разочароващи. Медикаменти, доказали своята ефективност при СН с ЛК систолна дисфункция, се оказват неефективни в повлияването на СНЗФИ. ACEI и ARB, например, са изследвани широко в тази популация. Проучването PEP* показва ранни положителни ефекти от perindopril спрямо плацебо в рамките на първата година от проследяване, но окончателните резултати са неутрални, вероятно поради забавеното набиране и високата честота на отпадане на пациенти. Candesartan не намалява сърдечносъдовата смъртност или честотата на хоспитализациите спрямо плацебо в CHARM-Preserved*, но трябва да се отбележи, че дефиницията на СН при запазена ЛК систолна функция в това проучване е много широка, а изискванията за обективизиране на ЛК диастолна дисфункция - минимални. I-PRESERVE*, обаче, в което са използвани по-строги критерии на включване, също показва неутрален резултат при сравнение на irbesartan спрямо плацебо. Така остава неизяснен въпросът защо стратегията за блокиране на действието на ангиотензин II се оказва неефективна, като се има предвид значението на активираната РААС в много от патофизиологичните процеси, характеризиращи СНЗФИ. По отношение на блокирането на симпатиковата нервна система SENIORS* е проучването, което сравнява ВВ nebivolol с плацебо при пациенти със СН, една трета от които са със "запазена" ФИ, дефинирана в това изследване като ФИ >36%. При използването на такава дефиниция ефектът от бета-блокадата е положителен както при болните със систолна СН, така и при тези със СН при "запазена" ФИ. Може би най-обещаващата медикаментозна терапия при СНЗФИ са минералкортикоидните антагонисти - алдостеронът представлява мощен профибротичен фактор, а фиброзата е основна патофизиологична характеристика на заболяването. Голямото рандомизирано клинично проучване TOPCAT*, което все още набира пациенти, сравнява spironolactone с плацебо в такава популация. За разлика от останалите споменати досега класове медикаменти, за статините липсват доказателства за клинична полза при пациенти със систолна СН, но резултатите от сравнително малко обсервационно проучване показват положително повлияване на ЛК ремоделиране и подобрение в симптоматиката на фона на СНЗФИ при използване на този клас медикаменти (3). Нови направления в терапията на СН Възможностите на неврохормоналната блокада се разшириха след излизането на пазара на първия перорален ренинов инхибитор - aliskiren (Rasilez на Novartis). В проучването ALOFT* болни със СН на хронична терапия с ACEI са рандомизирани на aliskiren или на плацебо, като в първата група се наблюдава значително понижение на концентрацията на NT-proBNP и екскрецията на алдостерон в урината. В ASPIRE*, обаче, при 820 пациенти в рамките на две до осем седмици след миокарден инфаркт с ЛК систолна дисфункция, не се наблюдава полза от добавянето на aliskiren по отношение на ЛК ремоделиране и клиничната прогноза в сравнение със стандартната терапия. Две други проучвания с aliskiren се провеждат в момента: ASTRONAUT* при изострена хронична СН, ЛК систолна дисфункция с ФИ <40% и гломерулна филтрация </=40 ml/min/m2 - плацебо контролирано проучване, и ATMOSPHERE*, което сравнява алискирен спрямо еналаприл или комбинацията от двата медикамента. Съществуват и други стратегии за блокиране на РААС. Една от тях първоначално е проверена в голямо клинично проучване с omapatrilat - вазопептидазен инхибитор, който едновременно блокира три ензима (АСЕ, аминопептидаза Р и неприлизин). Резултатите от изследването предполагат евентуална полза от приложението на този медикамент при СН в сравнение с enalapril (4). Един страничен ефект на omapatrilat, обаче - ангиоедем, предизвикан вероятно от намаленото разграждане на брадикинина, води до преустановяване на неговото клинично развитие. LCZ696 е нов клас медикамент, известен като ангиотензин-рецепторен и неприлизинов инхибитор, комбинира valsartan с инхибитор на неутралната ендопептидаза. Неприлизиновите инхибитори намаляват разграждането на натрий-уретичните пептиди и така увеличават техните вазодилататорни, натрий-уретични и други положителни ефекти, но изглежда не повлият съществено действието на брадикинина. В проучване на LCZ696 при 1 328 хипертоници не се регистрира нито един епизод на ангиоедем (5). Това дава основание да се проведе изпитването PARADIGM-HF*, което сравнява LCZ696 с enalapril при близо 8 000 пациенти със СН и ЛК систолна дисфункция и се очаква да завърши през 2013 година. Друг неврохормон, свързан с РААС, е вазопресин. Клинични проучвания в ранна фаза с tolvaptan, вазопресин V2-рецепторен антагонист, показват окуражителни резултати за контролиране на вътресъдовия обем и клиничния изход. В EVEREST* с повече от 4 000 участници, хоспитализирани по повод СН, приемът на tolvaptan за поне 60 дни допринася за редукция на теглото и подобряване на много от симптомите и белезите на СН в сравнение с плацебо. Смъртността (обща и сърдечносъдова) и хоспитализациите по повод СН, обаче, не се повлияват. Друг уникален подход към неврохормоналната блокада е разработването на медикаменти, които разширяват полезните ефекти на утвърдени лекарствени класове. Хиперкалиемията например, често ограничава приложението на антагонисти на РААС. RLY5016 е нерезорбируем, перорално прилаган, калий-свързващ полимер, който причинява минимално стомашно-чревно дразнене и не разменя калий срещу натрий. В проучването PEARL-HF* 105 участници със СН и анамнеза за преустановяване на приема на антагонист на РААС поради хиперкалиемия, или с хронична бъбречна недостатъчност и гломерулна филтрация <60 ml/min/m2, са рандомизирани на RLY5016 или на плацебо за четири седмици. Приемът на RLY5016 е свързан с по-ниска честота на хиперкалиемия и по-висок процент на пациенти, получаващи прицелната доза spironolactone, за сметка, обаче, на повишена честота на хипокалиемия и хипомагнезиемия, които от своя страна биха могли да предизвикат аритмии и внезапна сърдечна смърт. Друго относително ново направление при лечението на СН е свързано с повлияване на СЧ. Възможността чрез бета-блокада да се постигне намаление на хоспитализациите и подобрение в преживяемостта подвига дискусията за потенциалния механизъм на тяхното действие. Според някои изследователи поне част от този ефект се дължи на самото намаление на СЧ. Ivabradine е селективен инхибитор на If каналите в синусовия възел и води до намаление на СЧ без проява на други хемодинамични ефекти. В проучването SHIFT* се изследва ефектът на ivabradine спрямо плацебо при пациенти с хронична СН NYHA II - III ФК и ФИ 70 удара в минута (6). В групата с ивабрадин, в сравнение с плацебо, се наблюдава значително намаление на първичната крайна цел на проучването - комбинация от сърдечносъдова смъртност и хоспитализация поради влошаване на проявите на СН, като водещо за общото повлияване е намалението в честотата на хоспитализациите (-26%, р<0.0001). Причинената от СН смъртност също е била по-ниска при лечение с инхибитора на If каналите (-26%, р=014). Данните от това проучване подчертават колко е важно да се постигне намаление на сърдечната честота с ivabradine за подобряване на клиничните крайни резултати при СН и подчертават водещата роля на СЧ в патофизиологията на това заболяване. Подгрупов анализ на данните от проучването SHIFT установи, че медикаментът е по-ефективен при пациентите с по-висока СЧ, като при тях той намалява допълнителното общата смъртност със 17% и смъртността, причинена от СН, с 39%, когато се добави към прилаганата (и препоръчваната от настоящите указания в Европа и САЩ) оптимална терапия с АСЕI и BB. Ivabradine бе одобрен през февруари тази година от Европейската комисия да се прилага за лечение на СН ФК II-IV по NYHA и систолна дисфункция при пациенти със синусов ритъм и СЧ =/>70 удара в минута в комбинация със стандартна терапия, включително и бета-блокери, или при случаи, които имат непоносимост или противопоказания за прилагането на ВВ. Дали позитивният инотропен ефект на някои субстанции може да се използва безопасно като хронична перорална терапия? Множество перорални формулировки на бета-рецепторни агонисти (например xamoterol) и фосфодиестеразни инхибитори (milrinone и enoximone) показаха неутрални или отрицатени резултати в клинични проучвания. Почти всички медикаменти от тези класове разчитат на увеличение на вътреклетъчния калций, което потенциално може да предизвика исхемия, аритмия и дори смърт. Levosimendan, който е с множество механизми на действие (калциева сензитизация, активиране на калиеви канали и вероятно фосфодиестеразно инхибиране), е изследван в няколко проучвания при остра СН като интравенозна формулировка. Като цяло тези проучвания показват положително повлияване на хемодинамиката и клиничната симптоматика, въпреки че е отчетена и повишена честота на предсърдни и камерни аритмии и вероятна ранна смъртност. Съществува и едно проучване при болни с хронична СН III - IV NYHA ФК, в което перорално форма на levosimendan е сравнена с плацебо при поне 180 дни на лечение (7). Наблюдава се подобрение в стойностите на NT-proBNP и някои от параметрите, оценяващи качеството на живот. Смъртността, обаче, е леко повишена, макар и несигнификантно, в групата с прием на levosimendan. До провеждането на по-големи клинични проучвания употребата на медикамента не може да се препоръча. Нови негликозидни медикаменти, които увеличават контрактилността на миокарда чрез инхибиране на натриево-калиевата аденозинтрифосфатаза, подобно на механизма на digoxin, и стимулират калциевата помпа на саркоплазмения ретикулум, се изследват в момента в ранна фаза клинични проучвания. Няколко изпитвания, например, изследват ефекта на интравенозния istaroxime при остра СН и намират понижение на пулмо-капилярното налягане и подобрение в диастолната функция, без да се увеличава честотата на хипотония или аритмии. Разработват се и перорални форми на медикаменти с подобни фармакологични качества. Активаторите на сърдечния миозин са нов клас медикаменти, които директно повлияват свързването на актина с миозина. Селективният миозинов активатор omecamtiv mecarbil, свързвайки се към миозина, води до по-голяма степен на взаимодействие с актина и генериране на по-голяма сила на съкращение. При здрави доброволци и при пациенти със СН, причинена от систолна ЛК дисфункция, този медикамент е доказал удължаване на систолата, увеличение на ударния обем и фракцията на скъсяване и намаление на камерните обеми при липса на странични ефекти, поне до настоящия етап на клинично изпитване (8). Някои нови вазодилататори, като инхибиторите на фосфодиестераза-5А (например sildenafil), селективно намаляват хидролизата на цикличния гуанозин монофосфат, който от своя страна има потенциална роля в миокардната дисфункция и патологично ремоделиране, както и в генезата на пулмоналната хипертония. Редица малки проучвания с инхибитори на фосфодиестераза-5А показват подобрение във физическия капацитет, хемодинамиката и показателите за качество на живот при пациенти със СН. Доказано е и положително повлияване на ЛК ремоделиране и диастолна функция. Други нови стратегии за лечение на СН, независимо от неврохормоналната блокада, включват приложението на полиненаситени мастни киселини (ПНМК) и корекция на железния дефицит. Проучването GISSI-HF* показва подобрение в клиничния изход с гранична статистическа значимост в групата с прием на ПНМК спрямо тази с плацебо при пациенти с преобладаваща систолна СН. Смъртността и сърдечносъдовите хоспитализации намаляват, но без да достигнат статистическа значимост, при активно лечение, а профилът на поносимост е отличен. Железният дефицит е често срещан при болни със систолна СН, като обикновено (но не винаги) се съпътства и от анемия. FAIR-HF* е проучване в такава популация, което демонстрира подобрение в симптоматиката, физическия капацитет и качеството на живот, свързани с интравенозното приложение на желязна карбоксималтоза. Проучването, обаче, е сравнително малко, с кратка продължителност и по-"меки" крайни цели, което налага провеждане на по-нататъшен анализ. Въпреки това, наблюдаваното симптоматично подобрение дава основание желязната субституция, когато е необходима, да се разглежда като разумен и полезен подход. Изводи за клиничната практика: - След хоспитализация по повод СН смъртността в следващата една година е изключително висока - 32% - Блокирането на РААС и на СНС значително намалява честотата на хоспитализациите и смъртността при пациенти с хронична СН. Препоръчва се дозата на тези медикаменти да се титрира до таргетната дозировка, използвана в големи клинични проучвания - Наличието на симптоматика налага първоначално приложение на диуретици за постигане и поддържане на еуволемично състояние едновременно с назначаването на ACEI (или при непоносимост - ARB) и ВВ - В случаите на персистираща симптоматика на фона на лечение с ACEI и ВВ следващият медикамент, който трябва да се добави, е антагонист на минералкортикоидните рецептори - spironolactone или eplerenone - Въпреки напредъка в разбирането на патофизиология на СНЗФИ, резултатите от фармакологичното повлияване засега са разочароващи. Може би най-обещаващата медикаментозна терапия в тази група са минералкортикоидните антагонисти - От изброените нови стратегии за лечение на СН, единствено за ivabradine съществуват убедителни доказателства за ефективност (намаляване на хоспитализациите поради влошаване на СН и на смъртността, причинена от СН), като ползите от този медикамент са по-големи при пациентите с по-висока изходна СЧ (над 70 уд/мин), въпреки прилаганата оптимална терапия с ACEI и BB - Лечението с ivabradine се препоръчва при пациенти със СН II-IV ФК по NYHA, синусов ритъм и СЧ =/>70 уд/мин в комбинация със стандартната терапия, включително с ВВ, както и при случаи, които имат непоносимост към ВВ Д-р Яна Симова, д.м. Национална кардиологична болница * Акроними на клинични проучвания: ATLAS - Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival HEAAL study - Effects of high-dose versus low-dose losartan on clinical outcomes in patients with heart failure CIBIS III - Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study RALES - Randomized Aldactone Evaluation Study EPHESUS - Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study EMPHASIS-HF - Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure PEP - Perindopril Evaluation Program CHARM - Candesartan in Heart failure - Assessment of moRtality and Morbidity I-PRESERVE - Irbesartan in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction Study SENIORS - Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors With Heart Failure TOPCAT - Aldosterone Antagonist Therapy for Adults With Heart Failure and Preserved Systolic Function ALOFT - ALiskiren Observation of Heart Failure Treatment ASPIRE - Aliskiren Study in Post-MI patients to Reduce rEmodelling ASTRONAUT - Aliskiren Trial on Acute Heart Failure Outcomes ATMOSPHERE - Aliskiren Trial to Minimize Outcomes in Patients with Heart failure ALTITUDE - Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints PARADIGM-HF - Efficacy and Safety of LCZ696 Compared to Enalapril on Morbidity and Mortality of Patients With Chronic Heart Failure EVEREST - Efficacy of Vasopressin Antagonism in hEart failuRE PEARL-HF - Evaluation of RLY5016 in Heart Failure Patients SHIFT - Systolic heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine GISSI - Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell`Infarto Miocardico FAIR-HF - Ferinject assessment in patients with iron deficiency and chronic heart failure Използвани източници: 1. Krum H., Teerlink J. Medical therapy for chronic heart failure. Lancet 2011; 378(9792):713 - 721 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(11)61038-6/abstract 2. The NETWORK investigators. Clinical outcome with enalapril in symptomatic chronic heart failure; a dose comparison. Eur Heart J 1998; 19: 481-489 www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=pubmed&cmd=Search&term=Eur%20Heart%20J%5bJour%5d+AND+19%5bVolume%5d+AND+481%5bpage%5d 3. Fukuta H., Sane D., Brucks S., Little W. Statin therapy may be associated with lower mortality in patients with diastolic heart failure: a preliminary report. Circulation 2005; 112: 357-363 http://circ.ahajournals.org/content/112/3/357.long 4. Packer M., Califf R., Konstam M. et al. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure: the Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE). Circulation 2002; 106: 920-926 http://circ.ahajournals.org/content/106/8/920.long 5. Ruilope L., Dukat A., Bohm M. et al. Blood-pressure reduction with LCZ696, a novel dual-acting inhibitor of the angiotensin II receptor and neprilysin: a randomised, double-blind, placebo-controlled, active comparator study. Lancet 2010; 375: 1255-1266 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(09)61966-8/fulltext 6. Swedberg K., Komajda M., Bohm M. et al., on behalf of the SHIFT investigators. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet 2010, 378:875-885 7. Nieminen M., Cleland J., Eha J. et al. Oral levosimendan in patients with severe chronic heart failure-the PERSIST study. Eur J Heart Fail 2008; 10: 1246-1254 http://eurjhf.oxfordjournals.org/content/10/12/1246.long 8. Cleland J., Teerlink J., Senior R. et al. The effects of the cardiac myosin activator, omecamtiv mecarbil, on cardiac function in systolic heart failure: a double-blind, placebo-controlled, crossover, dose-ranging phase 2 trial. Lancet 2011, 378:676-683