Разширяване на терапевтичния прозорец на венозната тромболиза при остър исхемичен инсулт



01/06/2012

Венозната тромболиза с рекомбинантния тъканен плазминогенов активатор (rt-PA, аlteplase) при пациенти с остър исхемичен инсулт в бъдеще би могла да се приложи и след официално одобрения терапевтичен прозорец от 4.5 часа.

Изборът на подходящи кандидати за разширения времеви прозорец ще се определя от резултатите от дифузионното и перфузионното магнитно резонансно изследване (МРИ) на ЦНС (1).

През ноевмри 2011 ЕМА одобри промени в индикациите на Actilyse* като удължи времето за приложението на този медикамент от три на 4.5 часа след началото на клиничната симптоматика при болни с остър исхемичен инсулт. Разрешението се основава на резултатите от проучването ECASS 3, което се определя като ключово събитие във венозната тромболиза с rt-PA (2).

ECASS 3 е рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано изпитване, което за първи път доказа, че тромболизата с аlteplase може да увеличи благоприятния изход при минимална или липсваща инвалидност след остър исхемичен инсулт, когато лечението е започнато във времеви прозорец от 3 до 4.5 часа след началото на симптомите (2).

В момента се провеждат няколко рандомизирани МРИ-базирани клинични изпитвания при болни с исхемичен инсулт, резултатите от които ще позволяват времето за венозната тромболиза да се съобразява с индивидуалните характеристики и данните от образните изследвания и евентуално да се прилага и в по-късните часове от началото на съдовия инцидент.

През последните години в клиничната практика започват да се налагат нови техники на МРИ като дифузионното (DWI – diffusion-weighted sequences imaging) и перфузионното (PI - perfusion imaging) изобразяване.

Първоначално се е считало, че исхемичните промени при DWI са дефинитивни, но впоследствие е установено, че при проследяване във времето могат да се наблюдават зони на реперфузия в исхемичния участък.

С провеждането на PI се осигурява информация за хемодинамичния статус на изследваните тъкани и могат да се идентифицират зони с нарушена перфузия (включват участъка на исхемията и заобикалящите го тъкани), с което се допълва информацията, получена от DWI.

През първите часове от развитието на инсулта, зоните с нарушена перфузия, оценени чрез PI, са значимо по-големи от исхемичните лезии, визуализирани с DWI.

Счита се, че това DWI/PI несъответствие отразява така наречената penumbra*** или функционално увредената зона „в риск” (която може да се възстанови, ако тромболитичната терапия се окаже успешна и кръвообращението се подобри), за разлика от зоната на инфаркта (която остава необратимо увредена и не се повлиява от венозната тромболиза).

Тъй като PI е изключитeлно чувствителна техника по отношение на хемодинамичните нарушения, то DWI/PI несъответствието може да отразява не само участъка „в риск”, но и зоните с хипоперфузия (зони, в които мозъчния кръвоток е намален, но е над критичните нива за необратима увреда).

Основен недостатък на PI е, че методът е полуколичествен, поради което посочените зони на хипоперфузия не могат да бъдат ясно отдиференцирани от тези „в риск”.

Прилагането на хипотезата за DWI/PI несъответствие в клиничната практика дава възможност за определяне на индивидуалния терапевтичен прозорец, съобразно хемодинамичните и съдови нарушения при дадения пациент, а не въз основа на времето, изминало от началото на острата симптоматика.

В допълнение, МРИ на ЦНС има предимства пред компютърната томография (СТ) като позволява ранно идентифициране на дезинтеграцията на кръвно-ликворната бариера, както и на наличието на микрохеморагии.

Концепцията за DWI/PI несъответствие беше наскоро валидизирана в многоцентровото клинично изследване DEFUSE, включващо 74 болни, при които rt-PA е приложен между третия и шестия час от началото на инсулта, диагностициран с СТ. При всички участници непосредствено преди и след венозната тромболиза е проведено и МРИ на ЦНС.

При всички пациенти с DWI/PI несъответствие ранната реперфузия е била асоциирана със значимо по-добър терапевтичен отговор към тромболизата. Болните без DWI/PI несъответствие не са се повлияли благоприятно от ранната реперфузия. Обширните инфаркти са били свързани с по-висок риск за кървене след венозната тромболиза.

В наскоро публикувано проучване авторите са сравнили последствията след прекаран инсулт, както и риска за кървене при болни, лекувани с rt-PA до третия час, с тези при пациенти, при които венозната тромболиза е била приложена между третия и шестия час.

При участниците е било проведено МРИ с DWI/PI техники. Всички пациенти, при които венозната тромболиза е била включена в терапията между третия и шестия час, са били селектирани въз основа на данните от МРИ. Резултатите са били сравнени с данните от други клинични изпитвания (ATLANTIS, ECASS, NINDS).

При МРИ-селектираните болни венозната тромболиза е била свързана с по-висока честота на благоприятните последици и с по-нисък риск за кървене, което дава основание на авторите да заключат, че при определена група от болни (според МРИ критериите), терапевтичният прозорец може да се удължи до шестия час от началото на съдовия инцидент.

В друго едноцентрово проучване, 382 пациенти с остър исхемичен инсулт, са били разпределени в три отделни групи според вида на образното изследване и времето за приложение на венозната тромболиза – СТ-базирана до третия час, МРИ-базирана до третия час и МРИ-базирана след третия час.

Броят на болните с липсваща или минимална инвалидност не се е различавал съществено между трите групи. Рискът за хеморагии и смърт е бил значимо по-нисък при МРИ-селектираните участници.

Сходни са резултатите и от многоцентрово клинично изследване със същия дизайн, обхванало 1210 участници, които показват, че използването на МРИ за селектиране на болните, подходящи за венозна тромболиза след третия час, се асоциира с по-ниска честота на вътремозъчното кървене и с висок процент на възстановяването им.

EPITHET е рандомизирано, плацебо-контролирано изследване, което сравнява ефективността на rt-PA спрямо плацебо при удължен терапевтичен прозорец – между третия и шестия час. Острият исхемичен инсулт е бил потвърден със СТ, като при всички участници е било проведено допълнително МРИ преди и след венозната тромболиза.

Проучването EPITHET е много сходно до DEFUSE, с тази разлика, че е рандомизирано и плацебо-контролирано. Резултатите от EPITHET показват, че късната реперфузия е свързана с намаляване на размерите на инсулта и с благоприятен изход по отношение на неврологичния статус и функционалното възстановяване на болните.

Изпитването IST-3 също потвърждава, че венозната тромболиза с rt-PA до шестия час е безопасен и ефективен терапевтичен подход при пациенти с остър исхемичен инсулт с благоприятни последствия за тяхното възстаноявавне.

Продължаващите в момента рандомизирани, плацебо-контролирани изследвания EXTEND-Australia и ECASS-4-EXTEND-Europe имат за цел да установят дали лечението с rt-PA може да се приложи в още по-удължен времеви интервал и ще включват пациенти до деветия час от началото на инсулта, както и такива с инсулт при събуждане. (КД)

* Actilyse (alteplase) на Boehringer Ingelheim е регистрирана в България

** ECASS 3** - European Cooperative Acute Stroke Study

*** penumbra – от латинските думи paene (почти) и umbra (сянка) или в буквален превод означава исхемична полусянка. Около некротичната зона се развива периферна зона, която е с намален кръвоток и нарушена функция, но с активен метаболизъм. Тази зона може да се възстанови при ранна интервенция за подобряване на кръвообращението.

Използвани източници:

1. Schellinger P., Kohrmann M. Current acute stroke trials and their potential impact on the therapeutic time window. Expert Rev Neurother. 2012;12 (2): 169-177 www.expert-reviews.com/loi/ern

2. Boehringer Ingelheim gains approval of extended 4.5 hour time-window for Actilyse® in acute ischaemic stroke for majority of EU countries www.boehringer-ingelheim.com/news/news_releases/press_releases/2011/04_november_2011_altepalse.htlm