Нова възможност за комбинирана терапия на CLL



01/06/2012

Комбинираната химиотерапия с fludarabine и altemtuzumab е асоциирана със сигнификантно подобрение както на преживяемостта без прогресия на заболяването (progression-free survival – PFS), така и на цялостната преживяемост при пациенти с рецидивирала или с рефрактерна на лечение хронична лимфолевкоза (CLL, ХЛЛ), в сравнение с монотерапията с fludarabine, показаха резултатите от фаза 3 проучване, публикувани в списание Lancet (1).

“Рецидивите на CLL, прогресията или рефрактерността на лечение са сериозен проблем, поради което тези резултати са окуражаващи,” коментира Hildy Dillon, вицепрезидент на Leukemia Society of America. „Но не е възможно да се предвиди кои пациенти биха имали полза от тази лекарствена комбинация”.

Аltemtuzumab* e хуманизирано моноклонално антитяло, насочено срещу повърхностния гликопротеин CD52, който се ескпресира във висока степен от Т- и В-лимфоцитите. Медикаментът е одобрен от FDA и от ЕМА за приложение при пациенти с В-клетъчна CLL, които са лекувани преди това с алкилиращи агенти или са с неуспех от терапията с fludarabine.

В момента се провеждат клинични проучвания за ефективността му при други видове левкемия и при лимфоми, a също и при множествена склероза.

Идеята за комбинирането на altemtuzumab с fludarabine е базирана на резултатите от предклинични проучвания, показващи синергичен ефект поради комплементарно действие.

За разлика от често използваните терапевтични режими при CLL, съвместното приложение на altemtuzumab и fludarabine спестява на пациентите токсичните ефекти от добавянето на алкилиращи агенти.

Важно е, че в новата комбинация дозата на alemtuzumab е с 50% по-ниска, а тази на fludarabine - с 30% по-ниска, спрямо дозите, одобрени от FDA за приложение като монотерапия.

Все още няма всепризнат стандарт за лечение на рецидивираща или рефрактерна CLL, но базираните на fludarabine терапевтични режими се използват най-често като първа линия терапия при тези болни.

Резистентността към флударабин е сериозен терапевтичен проблем и е асоциирана с по-неблагоприятна клинична прогноза. Средната преживяемост при пациентите с CLL в ранна фаза е >10 години, докато при тези с fludarabine-резистентно заболяване е <1 година.

Настоящето международно проучване е проведено в пет клинични центъра в Северна Америка и в 43 центъра в Европа, през периода 2004-2008. Участниците са 335 пациенти на възраст =/>18 години, със CLL стадии A, B или C по Binet или I-IV по Rai**.

Те са рандомизирани на fludarabine (30 mg/m2/ден) и alemtuzumab (30 mg/ден през първите 3 дни) (n=164) или на монотерапия с fludarabine (25 mg/m2 през първите 5 дни) (n=165). И в двата случая медикаментите са прилагани интравенозно, за максимален брой от шест 28-дневни цикъла.

При 105 (64%) болни от групата на комбинирана терапия и при 107 (65%) от пациентите на монотерапия са приложени шест цикъла на лечение. Първичният показател за ефективност е подобрение на преживяемостта без прогресия на заболяването (PFS).

При пациентите, получили fludarabine плюс altemtuzumab, е постигната по-добра PFS, в сравнение с болните на монотерапия с fludarabine – съответно 23.7 срещу 16.5 месеца (р=0.0003), както и по-добра цялостна преживяемост.

Нежелани лекарствени реакции са настъпили при 161 от 164 (98%) пациенти от групата на комбинирано лечение и при 149 от 165 (90%) от участниците, лекувани само с fludarabine.

Честотата на сериозни странични ефекти е била по-висока при пациентите на комбинирано лечение - 54 от 164 (33%) спрямо 41 oт 165 (25%) при болните на монотерапия с fludarabine, но процентите на участниците, които са прекратили лечението или при които е настъпил летален изход, са сходни между групите на комбинирано лечение и на монотерапия - съответно 23 срещу 19% и 2 срещу 4%.

Освен това, повечето от сериозните странични събития са били очаквани и са били свързани с alemtuzumab (в частност лимфопения или левкопения и асоциирани с инфузиятa реакции).

Комбинирането на fludarabine и alemtuzumab е нова терапевтична алтерантива за пациентите с лекувана преди това CLL, е изводът на авторите. За съжаление, в проведеното проучване броят на пациентите, получавали по-рано терапия с fludarabine, е малък (n=25 във всяка терапевтична група). Но въпреки това има данни за клинични ползи - HR 0.82 за PFS демонстрира предимството на комбинираното лечение пред монотерапията. (ЗВ)

* altemtuzumab е разработка на фармацевтичните фирми Genzyme и BayerSchering Pharma и се маркетира в Европа с търговското име MabCampath

** Стадиите на CLL се определят според броя на лимфоцитите и наличието или не на анемия и тромбоцитопения в периферната кръвна картина, както и според установяването или не на уголемени лимфни възли и на хепатоспленомегалия.

Използван източник:

1. Elter T., Kyuchukova-Gercheva L., Pylypenko H. et al. Fludarabine plus alemtuzumab versus fludarabine alone in patients with previously treated chronic lymphocytic leukaemia: a randomised phase 3 trial. Lancet Oncology, October 2011 doi:10.1016/S1470-2045(11)70242-X www.thelancet.com