Недребноклетъчен белодробен карцином – новости в класификацията, диагностиката, стадирането и терапията



01/06/2012
Новостите от последното десетилетие в епидемиологията, класификацията, диагностиката и лечението на недребноклетьчен белодробен карцином (НДКБК, NSCLC)* са систематизирано представени в статия, публикувана в списание Lancet (1). Класификация - Поради различното терапевтично повлияване в групата на НДКБК, е важна хистологичната диференциация. Различават се аденокарцином, сквамозноклетъчен, голямоклетъчен карцином и не така добре диференцирани варианти. Наскоро бе въведена патологична диагноза NSCLC-NOS (НДКБК – некласифициран по друг начин) - Хистологична хетерогенност - почти 50% от белодробните карциноми показват характеристики на повече от един хистологичен вид - вариации във вид и диференциация при различни срези. Необходимо е да се документира водещият хистологично подтип, защото това е важно за прогнозата и възникването на рецидиви в стадий I - Имунохистохимия на туморите – подпомага морфологичната диагноза на хистологичния субтип. Установяването на тиреоид транскрипционен фактор, цитокератин 7 и положителният резултат от оцветяването за муцин са характерни за аденокарцинома, а Р63 и цитокератин 5/6 - за сквамозноклетъчния карцином - Бронхоалвеоларен карцином – термин, въведен за означаване на ограничен неинвазивен тумор - in situ карцином. Поради разминаване с патологичната дефиниция и клиничната употреба на този термин за по-напреднало заболяване, има препоръки да не се използва, а да бъде заменен с in situ карцином с допълнителна подгрупа - минималноинвазивен аденокарцином (5 mm инвазия), който е със значително по-благоприятна прогноза. Ранна диагноза - Рутинен скрининг - не се препоръчва за рак на белия дроб. Според рандомизирано проучване на National Lung Cancer Institute, рискът за смърт, причинена от този вид карцином, се понижава с 20% при използване на нискодозова компютърна томография (КТ) за скриниране на високорискови пациенти, сравнено със стандартната рентгенография на гръдния кош, а общата смъртност се намалява с 6-9% - Гени, свързани с белодробния карцином – в късото рамо на 15 хромозома (15q24-25) се съдържат няколко суспектни гена, включително три, кодиращи субединиците на никотин-ацетилхолиновите рецептори (AChR). Но е възможно тези гени да са свързани само с никотиновата зависимост - Цитологичното изследване на храчка - използват се моноклонални антитела към ядрените рибонуклеопротеини А2/В1 (hnRNP A2B1), маркери за метилиране и установяване на генни мутации - Специфични протеини, автоантитела и туморно-асоциирани антигени могат да бъдат установени в кръвта 1-3 години преди клиничната диагноза (aspartyl beta-hydroxylase - HAAH и др.) - Автофлуоресцентната бронхоскопия – осигурява висока чувствителност, лесен достъп до всички отдели на бронхиалното дърво, редукция на слепите биопсии – промяната в нормалната флуоресценция показва структурни изменения в бронхиалната лигавица, както и променен клетъчен метаболизъм. Установяването на геномни промени в цитологията на бронхиалната тъкан чрез FISH (Fluorescence in-situ hybridization) се свързва с повишен риск за белодробен рак - Някои органични съставки на издишания въздух показват висока специфичност и сензитивност за карцином и могат да се използват за ранна диагноза - Наличието на нитрозаминни метаболити в урината е свързано с осем пъти по-висок риск за НДКБК при пушачи Прогностични фактори - Петгодишната преживяемост при БК е приблизително 14%. По-добра преживяемост се регистрира само при пациенти с диагностициран карцином в ранен стадий, което дава възможност за своевременно оперативно и консервативно лечение. При диагностициран недребноклетъчен БК в стадий 0 и IА, 80% от случаите имат 5-годишна преживяемост. При пациенти в III и IV стадий заболяването в около 92% от случаите завършва фатално за период от пет години Стадиране - Прогностичен индекс на пациента (International Association for Study of Lung Cancer staging project) – сборът от индивидуални фактори определя прогнозата на отделния пациент: свързани с тумора (първична локализация, клетъчен тип, разпространение); свързани с пациента (състояние при диагностицирането, коморбидност, пол) фактори на средата (хранене, избор и качество на лечение) - TNM*** класификация – в резултат на клинични проучвания и подобрената преживяемост на пациентите с БК, ТNM класификацията претърпя актуализация през 2009. Основните промени са: - ново разделение на Т1 – Т1а до 2 cm и Т1b тумори над 2 cm до 3 cm - Т2 се разделя на Т2а >3 cm до 5 cm и Т2b 5-7 cm - туморите с метастази в същия лоб се рекласифицират от Т4 в Т3 - туморите с метастази в друг ипсилатерален лоб се рекласифицират от М1 в Т4 - туморите с метастази в контралатералния бял дроб са М1а (преди М1) - при злокачествен перикарден или перикарден излив или при метастази по плеврата/перикарда от Т4 стават М1а - при далечни метастази са М1b - Oсновните прогностични фактори са: ТNM стадият, възрастта и полът за по-ранните стадии. Хистологичният тип е от значение за прогнозата само при IIIA стадий на болестта. В напредналите фази на заболяването могат да се идентифицират като прогностични фактори и отклоненията в броя на левкоцитите, хемоглобина, албумина, калция и натрия. - Mаксималното стандартизирано поглъщане на изотопа от първичния тумор при 18F-fluorodeoxyglucose (18F-FDG PET/CT) е с прогностична стойност, показаха мета-анализи. Чрез това иследване може да се разграничат отделните клетъчни типове (аденокарцином и сквамозноклетъчен карцином) и да се предскаже отговорът на химиотерапията. Редица други биохимични и молекулярни тестове са в процес на изследване и валидиране за определяне на прогнозата при НДКБК. Хирургично лечение - Медиастиноскопия – позитронно-емисионната томография/позитронно-емисионното сканиране (РЕТ/РЕТ КТ) все повече измества медиастиноскопията и медиастиналната биопсия на лимфни възли, доскоро широко използвани за диагноза и определяне на стадия. Инванзивната методика е запазена главно за преценка на възможността за хирургично лечение на пациенти с фалшиво позитивни резултати от РЕТ - Ендобронхиалният ултразвук (EBUS) е най-бързо развиващата се методика за тъканна диагноза на БК (аспирационна биопсия на ендобронхиален проксимален тумор или парабронхиални структури) и стадиране, със специфичност 100% и сензитивност 88%. При негативен резултат от това изследване може да се направи медиастиноскопия, като сензитивността на комбинирания подход достига 94% - Видео асистираната торакоскопска хирургия (VATS) намира все по-широко приложение, за белодробна резекция. Резултатите от 21 проучвания (две от тях рандомизирани) показаха, че няма разлика по отношение на периоперативните усложнения, смъртността и локалните рецидиви между VATS и резекцията чрез торакотомия. При VATS има по-ниска честота на системни рецидиви и по-добра петгодишна преживяемост, като техниката е с по-добри резултати при по-ранните стадии на БК - Системната en-bloc регионална лимфна дискеция подобрява преживяемостта, според едно проучване, макар че други автори не намират разлика в прогнозата между пациенти в N0 и N1 (без ангажиране или с ангажиране на локалните лимфни възли). За стадиране в N0, според Union for International Cancer Control, е необходимо поне шест лимфни възела или всички от един регион да са негативни - Мултимодална стратегия при пациенти с първичен резектабилен тумор и засягане на медиастиналните лимфни възли (N2) – тези пациенти подлежат на хирургия след добър отговор на индукционна химиотерапия. Периоперативната смъртност е по-ниска след лобектомия в сравнение с пулмонектомия. Според данни от проучвания, петгодишната преживяемост при пациенти с химиотерапия, последвана от хирургия, е 17% срещу 8% за неоперираните Химиотерапия – адювантна и неоадювантна при резектабилни карциноми - Въпреки оптималното хирургично лечение, прогнозата на пациентите с НДКБК остава незадоволителна – петгодишна преживяемост от 25-73%, в зависимост от патологичния стадий. Следоперативната химиотерапия намалява риска за смърт с 13% и подобрява петгодишната преживяемост с 5%. Тези данни бяха потвърдени от нова генерация рандомизирани проучвания с платина-базирана терапия. - Адювантна химиотерапия (следоперативна) – мета-анализът LACE, включващ 4584 пациенти от пет проучвания, потвърди ползите от cisplatin-базираната терапия – подобрена с 5.3% 5-годишна преживяемост и с 5.2% преживяване без заболяване (светъл период). Повлияването според стадия е негативно за IA. Намаляването на риска за смърт е 8% за IB и 17% за стадий II и III. Ефектът не зависи от възраст, пол, състояние при диагнозата, вида на хирургичната интервенция и хистологията. Данните от другите рандомизирани проучвания и метаанализи показват подобрение в преживяемостта за 5 години средно с 4% от следоперативната химиотерапия, със/без следоперативна лъчетерапия - Установяването на туморни маркери (ERCC1, RRM1, MSH2, beta-tubulin, или BRCA) има известна прогностична роля за положителен ефект от платина-базирана химиотерапия. Таргетни терапии (моноклонални антитела) и ваксини са в процес на проучване като адювантна терапия след белодробна резекция при НДКБК - Неоадювантната химиотерапия (предоперативна) има някои предимства: в 50% от случаите се наблюдава понижаване на патологичния клас, в някои случаи позволяващо радикална резекция. Индукционната химиотерапия е най доброто средство за атакуване на микрометастазите. Повлияването е около 90%, сравнено с 60-70% за постоперативната химиотерапия. Подобрява лъчечувствителността в 39 до 79% от случаите. Големите рандомизирани проучвния (NATCH**) и мета-анализи не показват значимо предимство на неоадювантната пред адювантната терапия - Изборът на адювантна или неоадювантна химиотерапия трябва да бъде индивидуално прецизиран, с оглед на това кои пациенти имат по-големи изгледи за повлияване от съответния терапевтичен подход. Неоадювантната терапия дава възможност за прилагане на нови медикаменти и за сравняване на туморните характеристики преди и след индуциращата терапия - Лъчетерапия с химиотерапия, приложени едновременно или последователно при напреднал, локално неоперабилен НДКБК, имат малък но значим ефект върху подобряване на прогнозата, когато и двете терапевтични решения са използвани в ранна фаза на заболяването Системна терапия – при неоперабилни тумори - Първа линия терапия - прилага се при локално напреднал злокачествен тумор, който не подлежи на хирургично лечение, или при карцином с далечни метастази (IIIB и IV) и включва 4-6 цикъла. Ефективни при НДКБК са двойните схеми с cisplatin/pemetrexed, cisplatin/gemcitabine, pemetrexed/carboplatin. Терапия само с cisplatin или carboplatin може да се приложи при много възрастни или при пациенти в тежко общо състояние - Настоящите препоръки са за максимум шест химиотерапевтични курса от първа линия, главно поради токсичните ефекти на платина-съдържащите химиотерапевтици. Редица изследвания са насочени към лечение с едно химиотерапевтично или молекулярно средство. Най-добър ефект върху преживяемостта при несквамозна хистология има продължителното лечение с pemetrexed след четири курса с двойна комбинация - Хистологичният субтип pemetrexed на НДКБК трябва да се съблюдава при избора на химиотерапевтична схема, защото сквамозноклетъчният карцином не се повлиява от pemetrexed. Този химиотерапевтик показва висока ефективност при останалите хистологични субтипове - Вevacizumab (инхибитор на ангиогенезата - моноклонално антитяло, потискащо растежа на съдовия ендотелен растежен фактор) - рандомизирано проучване показа, че добавянето на това средство към комбинацията paclitaxel/carboplatin повишава общата преживяемост при пациентите с несквамозна хистология. - Специфични мутации – проучвания показаха, че някои химиотерапевтични средства имат добър ефект върху някои генно-специфични субтипове на БК. Болните с активираща мутация (в екзони 19 и 21) в тирозинкиназния домейн на рецептора на епителиалния растежен фактор (EGFR M+) се повлияват по-добре от тирозин киназните инхибитори (TKI) - gefitinib и erlotinib (анти-EGFR терапия), сравнено със стандартната платина-базирана химиотерапия. Друга таргетна терапия, чийто потенциал се проучва, е cetuximab моноклонално антитяло, което представлява специфичен инхибитор на фузионния ген ALK. Мутацията в ALK се среща при малка част от пациентите с НДКБК, като този генен субтип е по-вероятен при аденокарцином - Поддържаща химиотерапия - ertolinib и pemetrexed - прилага се веднага след първа линия, когато оценката на лечебния отговор не показва прогресия на злокачественото заболяване - Втора линия на терапия - прилага се, когато след първа линия оценката на лечебния отговор показва прогресия, и включва 2-3 цикъла - използват се docetaxel, pemetrexed (за несквамозен рак), тирозин киназни инхибитори (erlotinib и gefitinib). Всички тези средства удължават преживяемостта и подобряват симптоматиката. При прогресия след втора линия може да се приложи erlotinib (трета линия) Лъчетерапия - 75% от пациентите с НДКБК имат полза от лъчетерапията. Тя има важна роля както за палиативно, така и за куративно лечение. Куративна лъчетерапия е индицирана при пациенти в добро общо състояние и неоперабилен тумор със или без засягане на регионалните лимфнни възли (стадий I-III). Планирането на лъчетерапията и анатомичното прецизиране на тумора се извършва най-добре с 18F-FDG PET/CT - Образно-направлявана лъчетерапия (Image-guided radio-therapy) – чрез новите методи на изобразяване 4D КТ (триизмерен образ в реално време) се постигна значителен напредък в лъчелечението на БК, където основният проблем е подвижността на структурите, поради което точно локализираното приложение на радиотерапията е трудно. С този нов метод се постига значително по-голяма точност на облъчването, което прави възможно прилагането и на по-високи дози лъчение (2.5 пъти по-висока биологично ефективна доза в сравнение с конвенционалния метод), като се избягва засягане на съседните органи - При НДКБК в стадии IIIA и IIIB, конвенционалната фракционирана радиотерапия, приложена заедно с платина-базирана химиотерапия, постига ограничаване на локалния растеж и подобряване на преживяемостта, сравнено с двете терапевтични решения, използвани самостоятелно или последователно. В проучване, включващо пациенти с N2 НДКБК, едновременното приложение на радиотерапия (доза 61 Gy) и лечение с cisplatin и с etoposide, води до петгодишна преживяемост от 20% - Продължителната хиперфракционирана ускорена лъчетерапия (continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy - HART) за 12 дни вместо стандартните 42 показва по-добър локален контрол и преживяемост дори при по-ниска доза (54 Gy). Тази схема е базирана на хипотезата, че някои тумори имат специфично биологично поведение, което води до ускоряване на растежа в хода на лечението и до незадоволително повлияване - Следоперативна лъчетерапия – за напълно резециран тумор в стадий I и II това лечение има вреден ефект и не се прилага. При пациенти със засягане на медиастиналните лимфни възли (IIIA) проучването Lung ART** предстои да изясни ползите от следоперативната радиотерапия, поради противоречиви данни от досегашните изпитвания - Мозъчните метастази са честа причина за усложнения и смъртност. Честотата им е 18% за едногодишен период на проследяване и се редуцира до 7.7% с профилактична краниална аблация. Въпреки това, този метод не подобрява преживяемостта. При пациенти с диагностицирани мозъчни метастази, стереотактичната радиохирургия подобрява прогнозата, в сравнение със стандартната радиотерапия на мозъка - Палиативното повлияване на симптоматиката остава една от основните индикации за лъчетерапия. Ефект се постига с кратки курсове, с ниски дози, но полза за преживяемостта имат по-високите дози, но за сметка на повишен токсичен ефект. (ДС) * Белодробният карцином (БК) показва широк спектър от морфологични вариации. Най-общо се подразделя на недребноклетьчен (НДКБК, NSCLC) и дребноклетъчен карцином (ДКБК). С недребноклетъчен карцином са 80-85% от случаите с БК ** NATCH - the Neoadjuvant vs. Adjuvant Taxol/Carbo Hope Lung ART – Adjuvant Therapy Trial *** TNM класификация (VII) http://chestjournal.chestpubs.org/content/136/1/260.full Т: Първичен тумор: Т1: <3 cm, заобиколен от бял дроб или висцерална плевра, не по-проксимално от дялов бронх Т1a: Тумор до 2 сm T1b:Тумор над 2 сm но по-малък от 3 сm Т2: Т2: >3, но 2 cm дистално от бифуркация на трахея, ателектаза/обструктивна пневмония, простираща се до хилуса, но не включваща цял бял дроб Т2а = тумор > 3 cm, но < 5 cm T2b = тумор > 5 cm, но < 7 cm ТЗ: тумор >7 cm (Т3>7); или директно навлизащ в гръдна стена, диафрагма, диафрагмен нерв или париетален парикард (T3Inv); или тумор в главен бронх < 2 cm дистално от бифуркация на трахея (T3Centr); или ателектаза/обструктивна пневмония в същия дял (T3Centr); или отделни туморни възли в същия дял (ТЗ satell) Т4: тумор с всякакви размери, който навлиза в сърце, големи съдове, трахея, възвратен ларингеален нерв, хранопровод, тяло на прешлен или бифуркация на трахея (T4INV); или отделни туморни възли в различен ипсилатерален дял (T4IPSINOTL) N: Регионални лимфни възли N0: без метастаза в регионален възел N1: метастаза на ипсилатерални перибронхиални и/или перихиларни лимфни възли и интрапулмонарни възли, включително засягане чрез пряк растеж N2: метастаза в ипсилатерален медиастинален и/или лимфен(ни) възел(и) под бифуркация на трахея N3: метастаза в контралатерални медиастинални, контралатералнихилусни, ипсилатерални или контралатерални скаленови или супраклавикуларни лимфни възли М: далечна метастаза МО: без далечна метастаза Mlа: отделни туморни възли в контралатерален дял М1b: злокачествена плеврална дисеминация; далечни метастази Стадии: I стадий: T1 N0 M0 IIА стадий: T1 N1 M0 IIБ стадий: T2 N1 M0, T3,2 N0, M0 IIIА стадий: T1 N2 M0; T2 N2 M0; T3 N 1,2 M0; Т4 N 0,1 M0 IIIБ стадий: T всяко N3 M0; T4 N2 M0 IV стадий: T всяко N всяко M1 За допълнителна информация: Постижения в областта на онкологията през 2010. МД, бр. 1, февруари 2011 www.spisaniemd.bg Минимално инвазивни методи за стадиране на карцином на белия дроб. МД, бр. 5, август 2008 Нови указания за лечение на карцином на белия дроб. МД, бр. 5, август 2008 Серологична диагноза на белодробния карцином. МД, бр. 8, декември 2007 Използван източник: 1. Goldstraw P., Ball D., Jett J. et al. Non-small-cell lung cancer. Lancet 2011, 378; 9804, 1727-1740 www.thelancet.com