Липидопонижаваща терапия в контекста на първична профилактика



01/06/2012

Най-мощният от използваните до момента статини – rosuvastatin, доказва своята роля в контекста на първичната профилактика в проучването JUPITER*. В него при привидно здрави хора без дислипидемия, но с повишени нива на С-реактивен протеин (CRP), приложението на медикамента е свързано със значимо намаление на честотата на големите сърдечносъдови инциденти.

Допълнителни анализи на JUPITER доказаха положителните ефекти на приложениeто на rosuvastatin в отделни подгрупи пациенти с повишен сърдечносъдов риск. Тези положителни ефекти са постигнати на фона на добър профил на поносимост - не е наблюдавана повишена честота на злокачествени заболявания нито на рабдомиолиза, неутрални са и ефектите върху бъбречната функция.

Въведение

Сърдечносъдовите заболявания (ССЗ) са водеща причина за заболеваемост и смъртност в развитите страни и голяма част от финансовите ресурси в системата на здравеопазването се отделят за лечение на тези заболявания. Повишените холестеролови нива представляват доказан рисков фактор за развитие на ССЗ като рискът се увеличава постепенно и стабилно с повишаване на серумните концентрации (1).

Значителен брой клинични проучвания и мета-анализи са доказали положителната роля на хидроксиметил глутарил коензим А редуктазните инхибитори (статини) по отношение на намаление на смъртността и неблагоприятните сърдечносъдови събития при пациенти с установено ССЗ - вторична профилактика (2,3).

Благодарение на това мястото на статините във вторичната превенция на ССЗ е утвърдено и в повечето страни, както и в България, този медикаментозен клас получава реимбурсация в посочената популация.

Използването на статини при липса на установено ССЗ (т.е. първична профилактика) е въпрос с голямо значение за публичното здравеопазване.

От една страна този вид индикация би обхванала голям брой хора с относително нисък сърдечносъдов риск, които би трябвало да приемат статин за продължителен период от време. Това представлява разход за здравната система и излага една част от населението на риск за развитие на потенциални странични ефекти от терапията.

От друга страна, обаче, възможността за предотвратяване или отлагане във времето на неблагоприятните сърдечносъдови инциденти е фактор, който както в индивидуален, така и в обществен план, неоспоримо накланя везните към по-широко приложение на първичната статинова профилактика.

Скорошни мета-анализи за приложение на статини при първична профилактика

В мета-анализ от 2008 година са включени 20 рандомизирани клинични проучвания с общо 63 899 участници (4). Изискванията към включените проучвания са:

- те да са с поне 12 месечна продължителност

- по-голяма част от изследваната популация (>50%) да е без анамнеза за наличие на ССЗ

- статиновата терапия да се сравнява спрямо плацебо, стандартна терапия или липса на терапия

- проследяването да включва информация относно честотата на големите сърдечносъдови събития: обща смъртност, сърдечносъдова смъртност, фатален миокарден инфаркт (МИ), нефатален МИ и други значими коронарни инциденти.

Авторите установяват значимо намаление на:

- общата смъртност - относителен риск (RR - relative risk) 0.93 (95% доверителен интервал - CI: 0.78 - 0.99, р = 0.03)

- сърдечносъдовата смъртност - RR 0.89 (95% CI: 0.81 - 0.98, р = 0.01)

- общата честота на нежелани сърдечносъдови събития - RR 0.85 (95% CI: 0.77 - 0.95, р = 0.004) и

- нефаталния МИ - RR 0.77 (95% CI: 0.63 - 0.95, р = 0.01).

По отношение на не-сърдечносъдовата смъртност двете сравнявани групи (с или без прием на статин) не се различават значимо помежду си, което показва, че наблюдаваното намаление в общата смъртност се дължи основно на редукция в честота на сърдечносъдовата смъртност.

Приемът на статин не повлиява съществено честотата на инсултите, както и смъртността в резултат на инсулт. Честотата на поява на стенокардия и на коронарните реваскуларизации също не показва значима разлика в зависимост от приложението на статин. Важно е да се отбележи, че честотата на злокачествени заболявания, както и честотата на рабдомиолиза, не показват увеличие на фона на терапия със статин.

Друг мета-анализ, публикуван една година по-късно, отново изследва ефекта от приложенито на статин при лица без установено ССЗ, но с наличие на сърдечносъдови рискови фактори (5). Мета-анализът включва 10 проучвания с общо 70 388 участници, на средна възраст 63 години, 34% са жени, 23% са със захарен диабет (ЗД).

Подходящи за включавне в мета-анализа са проучвания:

- с поне едногодишно проследяване

- с липса на установено ССЗ при поне 80% от участниците

- в които приложението на статин е сравнено с плацебо или спрямо контролна група

- при налични данни за общата смъртност и честотата на сърдечносъдовите инциденти.

Четири от проучванията изследват ефективността на pravastatin, три са с atorvastatin и по едно с rosuvastatin, simvastatin и lovastatin. Средното изходно ниво на холестерола в липопротеините с ниска плътност (LDL) е 3.63 mmol/l, а средното намаление е 17.1% за общия холестерол, 25.6% за LDL холестерола и 9.3% за триглицеридите (ТГ).

Средното проследяване при включените в мета-анализа клинични проучвания е 4.1 години. И тук авторите установяват статистически значимо намаление на общата смъртност - RR 0.88 (95% CI: 0.81 - 0.96) и на значимите сърдечносъдови събития - RR 0.70 (95% CI: 0.61 - 0.81), но също така и на големите мозъчносъдови инциденти - RR 0.81 (95% CI: 0.71 - 0.93).

При изследване в различни подгрупи (мъже или жени, възраст под или над 65 години, наличие или липса на ЗД) положителните ефекти на терапията със статин запазват своята статистическа значимост. В този мета-анализ също не се установява повишена честота на злокачествените заболявания във връзка с приложението на статин.

На базата на резултатите от тези два големи мета-анализа може да се обобщи, че изписването на терапия със статин при пациенти без анамнеза за ССЗ, но с наличие на рискови фактори, е свързано със значимо намаление на общата смъртност и честотата на неблагоприятни сърдечносъдови събития.

Заслужава да се спомене и друг мета-анализ, публикуван 2010 година, който обхваща 170 000 участници, проследени близо 5 години, от 26 рандомизирани клинични проучвания.

Пет от тях сравняват интензифицираната спрямо стандартна терапия със статин, а останалите - терапия със статин спрямо плацебо (6). Мета-анализът засяга основно вторичната профилактика, но е включен в настоящия обзор поради своята мащабност и значимостта на получените резултати.

Известно е, че стандартните режими на приложение на статин (например simvastatin 20-40 mg) намаляват стойностите на LDL холестерола с около една трета, а по-интензивните режими с по-високи използвани дози или с по-мощни статини (например atorvastatin 40-80 mg или rosuvastatin 10-20 mg) могат да намалят наполовина стойностите на LDL-С.

Интензивната статинова терапия в този мета-анализ довежда до допълнително намаление на LDL холестерола с 0.51 mmol/l в рамките на едногодишно лечение и това е свързано с допълнително значително намаление (15%, р<0.0001) на честотата на големите сърдечносъдови събития, значителна редукция на честотата на сърдечносъдовата смъртност и нефаталните МИ, на коронарните реваскуларизации и на исхемичните инсулти спрямо стандартната терапия.

За цялата изследвана група намалението на LDL холестерола с 1 mmol/l е свързано с понижение на годишната честота на неблагоприятни сърдечносъдови събития с малко повече от една пета част от общия брой на подобни инциденти.

Препоръки по отношение на липидопонижаващата терапия

През 2011 година Европейското кардиологично дружество (ESC) публикува ръководство за поведение при дислипидемия (7).

Според него при всеки пациент по време на всеки преглед трябва да бъде оценяван сърдечносъдовият риск с помощта на системата SCORE, която оценява 10-годишния риск за фатален атеросклеротичен инцидент, т.е. обхваща всяка фатална изява на артериална атеросклероза, включително внезапната сърдечна смърт.

За да се преобразува 10-годишният риск за фатален сърдечносъдов инцидент към общ 10-годишен риск от неблагоприятно сърдечносъдово събитие, получената стойност се умножава по три при мъжете и по четири при жените.

Според системата SCORE се определят следните категории на риск:

1. много висок сърдечносъдов риск:

- пациенти с известна исхемична болест на сърцето (ИБС)

- ЗД тип 2

- ЗД тип 1 при наличие на увреда на таргетните органи

- болни с умерена и напреднала хронична бъбречна недостатъчност (ХБН), определена при скорост на гломерулната филтрация (GFR) <60ml/min/1.73m2

- при оценен със SCORE риск >/=10%

2. висок риск:

- подчертано повишение на единичен рисков фактор, като например фамилна дислипидемия или тежка артериална хипертония (АХ)

- изчислен 10-годишен риск за фатален сърдечносъдов инцидент SCORE >/=5% и <10%

3. умерен риск: когато SCORE е =/>1% и <5%

4. нисък риск: при SCORE <1%

Според посочените рискови категории пациентите с нисък, умерен и висок риск са без анамнеза за ССЗ, но без такава анамнеза са и по-голямата част от болните, оценени като много високорискови (тези със ЗД тип 1 или тип 2, с умерена и напреднала ХБН и с SCORE риск >/=10%). При всички тези пациенти приложението на статин влиза в рамките на първичната профилактика.

Понижаването на LDL холестерола остава първичната цел на антилипемичната терапия (клас на индикация I A), тъй като на базата на резултатите от множество проучвания и мета-анализи се потвърждава дозо-зависимото намаление на честотата на сърдечносъдовите заболявания с понижението на стойностите на LDL.

При пациенти с много висок сърдечносъдов риск терапевтичната цел трябва да бъде: LDL<1.8 mmol/l или 50% редукция на изходните стойности (I A). При висок сърдечносъдов риск се препоръчва: LDL<2.5 mmol/l (IIa A). При умерен риск е достатъчно стойностите на LDL да се понижат <3 mmol/l (IIa С).

Според ръководството ползите са значими още в рамките на първата година, но в последващите години на проследяване положителните ефекти се засилват. Не се наблюдава увеличение нито на една специфична некардиоваскуларна причини за смърт, включително неопластични заболявания, свързани с употребата на статини.

Рискът от рабдомиолиза при прием на медикаменти от този клас е малък и клинично незначим. Наличните до момента данни говорят за наличие на клинична полза независимо от конкретния тип използван статин, но в изразена зависимост от степента на понижение на LDL.

Преди иницииране на липидопонижаваща терапия са необходими поне две измервания на серумните липиди в интервал от 1 до 12 седмици, с изключение на случаите, когато се налага спешна медикаментозна терапия, като например при остър коронарен синдром.

Отговорът на терапията може де бъде оценен най-рано 6-8 седмици след започване на терапия със статин (или промяна на дозата). След достигане на таргетните нива контролни изследвания се правят веднъж годишно, освен ако не се съмняваме в комплаянса на пациента.

Чернодробните ензими трябва да се изследват преди началото на терапията и осем седмици по-късно (или осем седмици след всяка промяна в дозата). При липса на повишение контролните изследвания продължават всяка година.

Стойностите на креатинин фосфокиназата (СРК) също трябва да се определят преди началото на терапията и ако те са > пет пъти горна граница на нормата липидопонижаваща терапия не се започва. Рутинно мониториране не е необходимо. Нивата на СРК се проверяват при наличие на миалгия.

Роля на rosuvastatin в първичната профилактика на ССЗ

Ролята на rosuvastatin в първичната профилактика на ССЗ беше доказана и утвърдена в голямото проучване JUPITER (8). В проучването се изхожда от идеята, че повишените нива на високочувствителния С-реактивен протеин (hsCRP) са предиктор за повишена честота на нежелани сърдечносъдови събития.

Статините, от друга страна, понижават нивата както на различните холестеролови фракции, така и на CRP, и по този начин биха могли да са от полза и при лица с увеличени нива на CRP нива, но без данни за дислипидемия.

17 802 привидно здрави мъже на възраст над 50 години и жени на възраст над 60 години, без анамнеза за ССЗ, със стойности на LDL холестерола2 mg/l са рандомизирани на rosuvastatin 20 mg или на плацебо и са проследени средно за 1.9 години.

Първична крайна цел на проучването е комбинираната честота на МИ, инсулт, артериална реваскуларизация, хоспитализация по повод нестабилна стенокардия и сърдечносъдова смъртност.

На фона на лечение с rosuvastatin нивата на LDL холестерола се понижават с 50%, а на CRP - с 37%. Достигане до първичната крайна цел се наблюдава значително по-рядко в групата с прием на rosuvastatin в сравнение с плацебо - RR 0.56; 95% CI 0.46 - 0.69, р<0.00001.

Значима е също така и степента на редукция на честота на индивидуалните показатели на фона на активно лечение с rosuvastatin - по-рядко се наблюдават МИ, инсулт, реваскуларизация, нестабилна стенокардия, комбинацията от МИ, инсулт и сърдечносъдова смъртност, както и, от особено значение, понижена е честота на общата смъртност.

Посочените благоприятни ефекти запазват своята значимост при анализ във всички предварително определени подгрупи, включително в подгрупата, дефинирана като нискорискова (Framingham risk score < 10%).

Профилът на безопасност на rosuvastatin е добър - честотата на изява на странични ефекти не се различава значимо в двете изследвани групи (активно лечение или плацебо).

Приемът на rosuvastatin не е свързан с повишена честота на злокачествени заболявания или миопатия, но се наблюдава увеличение на честотата на новодиагностицирания ЗД тип 2.

Така JUPITER доказва, че при привидно здрави хора без дислипидемия, но с повишени нива на CRP, приложението на rosuvastatin е свързано със значимо намаление на честотата на големите сърдечносъдови инциденти.

На базата на резултатите от това проучване Европейската лекарствена агенция одобрява приложението на rosuvastatin за първична профилактика на сърдечносъдови инциденти при пациенти с висок сърдечносъдов риск, оценен като Framingham risk score>20% или SCORE>/=5%, но със стойности на LDL холестерола, които не налагат фармакологична намеса.

Специално за тази подгрупа болни авторският колектив на JUPITER излезе със самостоятелна публикация в European Heart Journal (9).

В тази популация комбинираната честота на МИ, инсулт и сърдечносъдова смъртност намалява приблизително наполовина при приложение на rosuvastatin спрямо плацебо в рамките на проследяване от 1.8 години - от 18.2 на 9.4 сърдечносъдови събития на 1000 човеко-години.

Обсъждайки приложението на статин и то в контекста на първичната профилактика, трябва да се обърне внимание и на неговата безопасност. В споменатите до тук проучвания не е наблюдавана повишена честота на злокачествени заболявания или на рабдомиолиза, свързани с приложението на rosuvastatin (8, 9).

Заслужават да бъдат отбелязани и резултатите от един скорошен мета-анализ, свързан с евентуалния риск от поява на ренални странични ефекти на фона на терапия с rosuvastatin (10). Този мета-анализ обхваща 40 600 участници, които са без анамнеза за предшестващо значимо бъбречно заболяване.

При близо двугодишно проследяване нарушение на бъбречната функция е описано при 536 пациенти, но честотата на това усложнение не се различава значимо в зависимост от приложението на rosuvastatin или на плацебо, както и в зависимост от прилагането на по-висока (rosuvastatin 40 mg) спрямо по-ниска доза на медикамента (rosuvastatin 10 mg).

Изводи на клиничната практика

- Статините са доказали своята незаменима роля при вторичната профилактика на ССЗ и навлизат все по-широко и в първичната превенция на тази социално значими заболявания

- За най-мощния представител на тази група – rosuvastatin, е доказано че дори на фона на нормални стойности на LDL холестерола, но при повишени нива на CRP, неговото приложение значително намалява честотата на неблагоприятните сърдечносъдови събития

- Честотата на странични ефекти, наблюдавани на фона на лечение с rosuvastatin, е сходна с тази при приложение на плацебо.

Д-р Яна Симова, д.м.

Национална кардиологична болница

Публикацията се осъществява със съдействието на АстраЗенека България

* JUPITER - Justification for the Use of Statins in Prevention: an International Trial Evaluating Rosuvastatin

Използвани източници:

1. Lewington S., Whitlock G., Clarke R. et al. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths. Lancet 2007; 370:1829-1839 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(07)61778-4/fulltext

2. Strippoli G., Navaneethan S., Johnson D. et al. Effects of statins in patients with chronic kidney disease: meta-analysis and meta-regression of randomised controlled trials. BMJ. 2008; 336(7645):645-651 www.bmj.com/content/336/7645/645.full

3. Wei L., Ebrahim S., Bartlett C. et al. Statin use in the secondary prevention of coronary heart disease in primary care: cohort study and comparison of inclusion and outcome with patients in randomised trials. BMJ 2005; 330: 821 www.bmj.com/content/330/7495/821

4. Mills E., Rachlis B., Wu P. et al. Primary prevention of cardiovascular mortality and events with statin treatments: a network meta-analysis involving more than 65,000 patient. J Am Coll Cardiol 2008; 52:1769-1781 http://content.onlinejacc.org/cgi/content/short/52/22/1769

5. Brugts J., Yetgin T., Hoeks S. et al. The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009;338:b2376 www.bmj.com/content/338/bmj.b2376.full

6. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376 (9753):1670-1681 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(10)61350-5

7. Reiner Z., Catapano A., De Backer G. et al. The Task Force for the management of dyslipidemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidemias. EHJ 2011; 32:1769-1818 www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/GuidelinesDocuments/guidelines-dyslipidemias-FT.pdf

8. Ridker P., Danielson E., Francisco A. et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated c-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359:2195-2207 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0807646

9. Koenig W., Ridker P. Rosuvastatin for primary prevention in patients with European systematic coronary risk evaluation risk >/=–5% or Framingham risk >20%: post hoc analyses of the JUPITER trial requested by European health authorities. Eur Heart J 2011; 32(1):75-83 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/32/1/75

10. Stein E., Vidt D., Shepherd J. et al. Renal safety of intensive cholesterol-lowering treatment with rosuvastatin: A retrospective analysis of renal adverse events among 40,600 participants in the rosuvastatin clinical development program. Atherosclerosis. 2012;221(2):471-477 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22304793