Лечение на дребноклетъчен белодробен карцином



01/05/2012

Комбинираната химиотерапия, основно базирана на платина и инхибитора на топоизомераза II etoposide, е средство на първи избор за лечение на метастазиралия дребноклетъчен карцином на белия дроб (small-cell lung cancer - SCLC). За случаите без метастази с доказани ползи е ранно лъчелечение на гръдния кош, според обзорна статия, публикувана в списание Lancet (1).

При пациентите със SCLC, който не прогресира след химио- и лъчетерапия, се препоръчва профилактична краниална лъчетерапия, независимо от липсата или наличието на метастази.

Въпреки високия процент на първоначално отговорили на терапията, рецидивите са чести, като при тези случаи единствено инхибиторът на топоизомераза I topotecan е с доказана ефективност. Идентифицирането на нови, важни за патогенезата сигнални пътища, може да доведе до създаването на нови терапевтични таргети.

Инсулиноподобният и фибробластният растежен фактор участват в патогенезата на дребноклетъчния карцином на белия дроб. Инхибиторите на тези фактори имат потенциал да бъдат алтернатива на химио- и лъчетерапията.

SCLC се дефинира като малигнен епителен тумор (това определение е още от 1926 година), изграден от малки клетки с оскъдна цитоплазма, неправилна форма, нежно гранулиран ядрен хроматин с липсващи или едва забележими нуклеоли.

Епидемиология и патогенеза на SCLC

Белодрoбният карцином е вторият по честота злокачествен тумор и при двата пола, като обхваща около 12% от всички новодиагностицирани малигноми в световен мащаб. Освен с висока заболеваемост, той се характеризира и с висока смъртност.

Повече от 90% от пациентите са възрастни болни (основно бивши и настоящи пушачи), като рискът за заболяването нараства пропорционално с увеличаване на продължителността и интензитета на тютюнопушенето.

За разлика от недребноклетъчния белодробен карцином (NSCLC), SCLC не е свързан със специфична соматична мутация.

Цитогенетично, дребноклетъчният карцином е обусловен от аномалии в процеса на репликация на ДНК - протоонкогенна активация и загуба на тумор-супресорни гени. Делецията в дългото рамо на трета хромозома 3р (14-23) в зоната, съдържаща тумор-супресорния ген FHIT, се среща на практика при всички SCLC.

Почти всички пациенти с това малигнено заболяване са загубили своя тумор-супресорен ретинобластома ген RB1 и имат по-голяма честота на мутацията TP 53 отколкото болните с NSCLC, което в крайна сметка намалява проапоптозната активност по време на туморегенезата на SCLC. RB играе важна роля в клетъчната пролиферация, диференциация и преживяемост.

Диагноза на SCLC

Въпреки че SCLC се подозира при наличие на клинични признаци и симптоми, диагнозата се потвърждава с хистологични и цитопатологични изследвания на биопсичен материал от първичния тумор, лимфни възли и метастази. При трудните случаи се провежда и имунохистохимично изследване.

Обикновено малигномът расте под бронхиалната мукоза, поради което бронхиалната биопсия, четковата биопсия или изследванията от храчка могат да бъдат негативни.

Информативно е и позитивирането на тестове за невроендокринни маркери като хромогранин, синаптофизин и CD56. По-малко от 10% от болните със SCLC са негативни за всички невроендокринни маркери. Епителните туморни маркери (цитокератин) се позитивират в много от случаите със SCLC и подпомагат диференциалната диагноза с лимфоми или други тумори.

Злокачественото образувание се представя на рентгенография като централно разположена, окръглена формация в белодробната тъкан, с тенденция за ранна дисеминация, висока честота на метастази и добър отговор към провеждана химиотерапия.

Пациентите са обикновено на възраст над 70 години, интензивни бивши или настоящи пушачи, които имат белодробни и сърдечносъдови съпътстващи заболявания.

Най-честите симптоми са кашлица, диспнея и хрипове при аускултация, хемоптизис, в резултат на интензивния интрапулмонален туморен растеж, и симптоми, дължащи се на разпространение в гръдната стена, горна куха вена или хранопровод; болка, уморяемост, анорексия, неврологична симптоматика от далечни метастази и паранеопластични синдроми.

Предилекционни места за метастази са мозъкът, надбъбречните жлези, костите и костният мозък. По-рядко се наблюдават паранеопластични синдроми като дерматомиозит, хипергликемия, хипогликемия, хиперкалциемия, гинекомастия.

Особен интерес представляват неврологичните симптоми, тъй като в основата им е генерирането на автоантитела и Т-лимфоцити, специфични за идентични епитопи на туморната формация и нервната система. Това позволява ранна диагноза, няколко месеца преди изява на типичната за карцинома клинична картина.

Синдромът на Lambert-Eaton е заболяване на невромускулните връзки и се причинява от антитела срещу P/Q волтаж-зависими калциеви канали в пресинаптичния край на нервните окончания, които се експресират и от клетките на SCLC.

Синдромът трябва да се различава от myasthenia gravis, която не се наблюдава толкова често при SCLC. При този вид карцином се срещат и експресия на антитела към ДНК-свързващи протеини, паранеопластичен енцефаломиелит и паранеопластична сензорна невропатия.

Стадирането на злокачественото заболяване се извършва според класификацията TNM*(разделя се на метастазирал или неметастазирал карцином), като с по-лоша преживяемост са болните с ангажиране на медиастинални лимфни възли (TNM стадий III), отколкото тези без засягане (TNM стадий I) или с N1 стадий на лимфно ангажиране (TNM стадий II). Туморите с хематогенна дисеминация се класифицират като стадий IV.

Прогнозата на SCLC e лоша, със средна преживяемост след поставена диагноза от два до четири месеца. Най-меродавна за прогнозата е степента на разпостранение на тумора, както и фактори като общо състояние, пол, лабораторни показатели.

При ограничени форми на болестта (ранен стадий) се наблюдават по-често паранеопластични синдроми, но те не са толкова определящи за преживяемостта.

Поради изключително бързия растеж на тумора, стадирането му трябва да бъде своевременно и акуратно, базирано на анамнезата, физикалния преглед, ретгенографията, пълна кръвна картина (включваща диференциално броене), чернодробна и бъбречна функция, нива на лактатдехидрогеназа (LDH) и натрий в серума, както и контрастно-усилена компютърна томография на гръден кош и корем.

Сцинтиграфията на костите може да обективизира наличието на костни метастази. Компютърна томография (КТ) или магнитно резонансно изобразяване (МРИ) се препоръчват при пациенти, подходящи за химио- и лъчетерапия, с добра прогноза и са задължителни с цел изключване на асимптомни мозъчни метастази. Метастазирането в костите може да се подозира при изолирано повишаване на LDH и анемия (особено при реактивна левкоеритробластоза).

При доказване на метастази, трябва да се направи ново стадиране на болестта, което е най-точно при използване на флуоро-дезокси-глюкозна позитронно-емисионна томография (FDG-PET)** и/или KT.

Teрапия на SCLC

В основата на съвременното лечение на SCLC е комбинираната химиотерапия. Средната преживяемост при болни с ранен стадий на заболяването е 15-20 месеца, като 20-40% от тях преживяват и за период от над две години.

При напреднала форма на болестта, стойностите са съответно 8-13 месеца, а по отношение на втория показател – само 5%. От средата на 80-те години, прогнозата се подобри значително, основно поради използването на платина-базирана терапия и лъчелечение.

SCLC е изключително чувствителен на химиотерапия, която постига бърз терапевтичен отговор при напреднала форма на болестта. Първи избор на терапия при този злокачествен тумор е четири до шест цикъла с etoposide, комбиниран с платинена сол (carboplatin или cisplatin), чиято ефективност е доказана от два мета-анализа.

Carboplatin може да се използва и като палиативна терапия, в случай, че използването на максимална доза etoposide и cisplatin е противопоказано.

Независимо от токсичните им ефекти, солите на платината могат да се използват, защото освен, че са по-ефективни, те не влошават качеството на живот на болния, в сравнение с антрациклините. Нежеланите лекарствени реакции и при двата терапевтични режима биха могли да бъдат преодоляни чрез инфузия на съвременни антиеметици и растежни фактори.

Мета-анализ, включващ шест проучвания с 1476 пациенти с напреднала форма на SCLC, доказа, че комбинацията от irinotecan (инхибитор на топоизомераза I) и платинов цитостатик води до по-голяма преживяемост, отколкото etoposide и cisplatin. По-малка е била честотата на тежка анемия, неутропения и тромбоцитопения, но е имало увеличение на нежеланите гастроинтестинални ефекти (повръщане, диария).

Предварителни данни от едноцентърно проучване показаха, че лъчетерапията в областта на гръдния кош, паралелно с провежданата химиотерапия с etoposide и cisplatin, подобрява преживяемостта при болни с напреднала форма на SCLC.

В някои случаи на SCLC с мозъчни метастази, лъчетерапията на ЦНС, комбинирана с химиотерапевтичните режими, води до нарастване на токсичните неврологчни ефекти на използваните медикаменти, но намалява прогресирането на растежа на мозъчните метастази и увеличава процента на отговор към химиотерапията.

Препоръчва се при доказване на туморни формации в ЦНС, химио- и регионалната лъчетерапия да се провеждат поотделно.

При ранен/начален стадий на SCLC (T1N0M0), без лимфно засягане (доказано ехографски или след стадиране с медиастиноскопия), средство на избор е оперативното лечение. Тези болни обикновено се представят с единично образувание в белия дроб, чиято хистологична характеристика би могла да бъде установена след резекция.

Оперативното лечение води до добра преживяемост при селектирани пациенти при стадии от I до III, като с адювантна химиотерапия и лъчетерапия на ЦНС петгодишната преживяемост достига около 57%.

Мета-анализи показаха, че химиотерапията, комбинирана с лъчетерапия на гръдния кош, води до по-голяма преживяемост, в сравнение със самостоятелната химиотерапия. Данните се отнасят обаче за краткосрочен период, а петгодишната преживяемост е 10-15%. Резултатите са по-добри при използване на комбинацията от cisplatin и etoposide, отоколкото cyclophosphamide + etoposide + vincristine.

Информацията за оптималната доза на лъчетерапията са от ретроспективни и проспективни фаза 2 проучвания. По данни от нерандомизирани изпитвания, увеличаването на общата доза от 35 на 40 Gy*** с възможен максимум до 50 Gy води до леко подобряване на преживяемостта.

Засега остава неясно, дали адювантната химиотерапия носи допълнителни ползи. Стандартният терапевтичен режим на лъчелечение е обща доза от 45 Gy, въвеждана на фракции от 1.5 Gy два пъти дневно за 30 дни.

Още по-добър ефект се постига при увеличаване на дневната доза до 1.8 Gy за общо 25 дни или 1.5 Gy два пъти дневно за три седмици, като при втория режим се увеличава значително честотата на радиационния езофагит.

При SCLC е неясно дали облъчването на целия гръден кош или само на зоните на установени чрез PET или KT засегнати интраторакални лимфни възли е с по-добър ефект.

Колкото по-кратък е периодът от започване на терапията до приключване на лъчелечението, толкова по-добри са терапевтичните резултати. Препоръчителната схема при начална форма на SCLC е ранно лъчелечение с 45 Gy обща доза, съпроводена от инфузия на etoposide и cisplatin.

Отговорът към лечението и средната преживяемост след лъчетерапия на ЦНС при SCLC с мозъчно засягане са съответно 50% и четири-пет месеца. Профилактичната лъчетерапия в тази зона може да доведе до ликвидиране на малки туморни зони при начална форма на болестта, което да доведе до нарастване на преживяемостта при добър екстракраниален контрол на тумора.

При напреднала форма на заболяването (TNM стадий IV), симптоматични мозъчни метастази се срещат в до 50% от болните, поради което профилактичната краниална лъчетерапия изглежда оправдана – тя води до почти двойно нарастване на едногодишната преживяемост.

Краниалната лъчетерапия трябва да се прилага с повишено внимание при сериозна съпътстваща патология, влошено общо състояние или при неврокогнитивен дефицит.

Независимо от провежданата терапия, рецидивите на SCLC са чести след лечение с etoposide и cisplatin. Чувствителни към лъчетерапия са тези тумори, чийто рецидив настъпва след 90 дни от последната апликация на медикаменти, а резистентни - когато рецидивът е до 90-ия ден.

Ако болестта прогресира след провеждане на първа линия терапия, SCLC се дефинира като рефрактерен. Topotecan засега остава единственият медикамент, който може да се прилага след неуспех на първа линия терапия – дневна доза от 1.5 mg/m2 в инфузия за 30 минути в продължение на пет дни за цикъл, като интервалът между циклите е три седмици.

Приложението на медикаменти като инхибитори на тирозинкиназа, thalidomide и ваксина срещу ганглиозидните антигени засега е неуспешно.

Предварителни данни от проучвания показаха, че антикоагулантът warfarin и статините подобряват прогнозата, като последните водят до ограничаване на туморния растеж и увеличават чувствителността към химиотерапията. Спирането на тютюнопушенето е задължителен елемент от лечението на белодробния карцином.

Изключването на апоптозата е основна патогенетична характеристика и водещ фактор, обуславящ лекарствената резистентност при SCLC.

Малигнените клетки вероятно потискат апоптозата по три основни механизма – екстрацелуларно стимулиране на антиапоптозните патогенетични пътища, блокиране на антиапоптозни протеини, отговорни за клетъчната смърт и мутации, водещи до загуба на проапотозни туморни супресори. Изясняването на тези механизми може да доведе до синтеза на нови медикаменти и до откриване на нови ранни биомаркери на карцинома.

Клетките на SCLC са заобиколени от екстрацелуларен матрикс, включващ колаген тип IV, tenascin, fibronectin и laminin. Повишената експресия на тези субстанции се асоциира с лоша прогноза.

Различни фактори като инсулино-подобен растежен фактор, бомбезин, хепатоцитен растежен фактор и фибробластен растежен фактор действат като медиатори на автокринните механизми на взаимодействие при SCLC.

Инхибиторите на тези растежни фактори могат в бъдеще да бъдат използвани като средства срещу SCLC. Инхибиторът на фибробластния растежен фактор 2 (съединението PD173074) води до блокиране на клетъчната пролиферация и индуцира in vitro и in vivo апоптоза на туморните клетки.

Моноклонални антитела срещу IGF-I и хепатоцитен растежен фактор също са в етап на проучване. Такива са и инхибиторите на Bcl-2 (медикаментите obatoclax и по-селективният ABT-737), чиито ранни терапевтични резултати са обещаващи.

При ранна форма на SCLC, избор на терапия е оперативното лечение при селектирани пациенти и комбинираното прилагане на химиотерапевтиците etoposide и cisplatina, лъчетерапия на гръдния кош и профилактично лъчелечение на ЦНС.

След двегодишна преживяемост, рискът за рецидив на болестта намалява. Въпреки това той остава висок (2-10% годишно). Това налага стриктно наблюдение на пациентите и незабавно лечение на повторните изяви на злокачественото заболяване. (ОИ)

* TNM = T (primary Tumour, първичен тумор), N (regional lymph Nodes, регионални лимфни възли), M (distant Metastasis, далечна метастаза) www.uicc.org/index.php?id=508 и www.uicc.org/resources/tnm

** FDG - fluorodeoxyglucose-positron emission tomography. Позитронно-емисионната томография/компютърна томография е хибридна изобразяваща техника, която комбинира компютърна томография (KT) и позитронно-емисионна томография (ПЕТ).

18F-FDG ПЕТ/КТ е образен метод осигуряващ анатомична (КТ) и функционална информация (ПЕТ), използващ най-често глюкозен аналог 2-18F-флуоро-2-дезокси-D-глюкоза (FDG) и визуализира метаболитните изменения в туморните клетки

*** Gy (в чест на британския физик Louis Harold Gray) е единица от SI за абсорбция на йонизираща радиация и се дефинира като един джаул (J) йонизиращо лъчение (например рентгенови лъчи), погълнато (абсорбирано) от килограм вещество (обикновено човешка тъкан)

Използван източник:

1. van Meerbeeck J., Fennel D., Ruysscher D. Small-cell lung cancer. Lancet 2011; 378 (9804): 1741-1755 www.thelancet.com