Генетични очни заболявания и методи на лечение



01/05/2012

Генната терапия както и трансплантацията на стволови клетки и ретинални протези са част от възможностите за лечение на най-честите очни заболявания в света, причиняващи загуба на зрение, смятат авторите на обзорна статия, публикувана в списание New England Journal of Medicine (1).

Според СЗО най-честите причини за слепота в световен мащаб са катаракта, глаукома, възрастово-обусловена макулна дегенерация (AMD), помътняване на роговицата, диабетна ретинопатия, инфекции и паразитни заболявания. Генетичните фактори играят важна роля при тези заболявания – моногенни с висока пенетрантност или мултиплени генни и фенотипни нарушения.

Мутация в гена ABCA4 (един от 21 гени, които са специфични за ретината) бе идентифицирана през 1997 година като причина за болестта на Stargardt (fundus flavimaculatus, макулна дистрофия на Stargardt - SMD) - моногенно заболяване на ретината.

SMD представлява най-честата форма на наследствена ювенилна макулна дегенерация, водеща до прогресивна загуба на зрение (обичайно започва на възраст 10-20 години). Заболяването е описано за първи път през 1901 от немския офталмолог Karl Stargardt, поради което носи неговото име.

Дефектът в гена ABCA4 е причина за продукцията на дисфункционален протеин (ензим), който не може да осигури нормалния транспорт на амина N-retinylidene-phosphatidylethanolamine (N-ret-PE) от вътрешния към външния слой на фоторецепторните клетки, разположени във външния сегмент на дисковата мембрана на ретината.

Отклонението води до нарушен енергиен транспорт, до интрадисково натрупване на N-ret-PE и до формирането на неразтворим и токсичен ретиноиден дериват - А2Е, който от своя страна причинява дегенерация и смърт на фоторецепторните клетки в пигментния епител на ретината (RPE).

Вариациите в гена ABCA4 са отговорни за 95% от случаите на болестта на Stargardt, 30% от случаите на конусна дистрофия (засягаща конусовидните клетки в ретината) и около 8% от случаите на retinitis pigmentosa.

Диапазонът на фенотипната изява зависи от резидуалната ензимна функция при различните видове генотип, по-голямото натрупване на А2Е в конусчетата и фактът, че увреждането на пигментния епител на ретината нарушава и функцията на пръчковидните клетки.

Друг пример за моногенно заболяване е първичната, откритоъгълна, с начало в детска възраст глаукома, която се предава по автозомно-доминантен път. Мутациите в гена MYOC водят до натрупване в пероксизомите на протеин, който обикновено се секретира в трабекуларната мрежа (разположена в преднокамерния ъгъл). Генът е локализиран в дългото рамо на първа хромозома.

Някои missense мутации се свързват със значително повишаване на вътреочното налягане и ранна загуба на зрение, докато nonsense мутация в кодон 368 е асоциирана с по-лека форма и късно начало на заболяването.

Допълнителни изследвани доказаха, че missense мутациите в MYOC водят до интрацелуларна ретенция на миоциклини и промяна в структурата на трабекуларната мрежа, което нарушава оттока на вътреочната течност. Повишеното, в следствие на това, вътреочно налягане (ВОН) води до увреждане на оптичния нерв.

Описаните мутации се наблюдават при 4% от всичките случаите на първична откритоъгълна глаукома, включително и с начало при възрастните.

Друг вид генетично нарушение е синдромът на Bardet-Biedl (BBS), който е с плейотропно автозомно рецесивно унаследяване, характеризиращо се с комбинирано увреждане – retinitis pigmentosa, затлъстяване, полидактилия, бъбречни аномалии, вродени сърдечни пороци, когнитивни нарушения, висока честота на артериална хипертония и захарен диабет.

Пациентите с BBS са с прогресивна фоторецепторна дегенерация и загубват зрението си през третата декада от живота си. Наскоро бяха открити два протеинни комплекса, които се смятат за отговорни за наблюдаваните разнообразни генетични дефекти.

Други заболявания са резултат от взаимодействието между промени в различни генетичните локуси и факторите на околната среда – най-важните, унаследявани по този начин, са възрастово-обусловена макулна дегенерация (AMD), глаукома и ендотелната корнеална дистрофия на Fuchs.

AMD е водеща причина за слепота в развитите страни и представлява загуба на централното (макулното) зрение. Честотата на заболяването нараства над 60 години, като 30% от хората над 75 години имат някаква степен на негова изява.

Носителите на мутация на гена, кодиращ фактор H от системата на комплемента (CFH), са с 2.7 пъти по-висок относителен риск за развитие на AMD (CFH-свързана). Въпреки това, само при една трета от хората с този високорисков генотип заболяването се изявява фенотипно на възраст над 70 години.

С повишен риск са и носителите на дефекти в трите гена ARMS2, HTRA1 и PLEKHA1, локализирани в дългото рамо на 10 хромозома (10q26).

По-доброто разбиране на патофизиологичните механизми на AMD може да доведе до развитието на нови терапии, но генетичните тестове за свързани полиморфизми имат малка стойност на настоящия етап за контрола на заболяването (те са с по-малка специфичност и чувствителност за диагностициране на AMD отколкото рутинното очно изследване).

Глаукомата е другата честа причина за слепота в развитите държави (най-честата форма е първичната открито-ъгълна глаукома, водеща до увреждане на оптичния нерв и загуба на периферно зрение).

Основните моногенни форми на заболяването са свързани с двата гена MYOC и OPTN, но се смята, че заболяването по-често се дължи на моногенни нарушения и участие на фактори на околната среда.

Ендотелната корнеална дистрофия на Fuchs е възрастово-обусловено заболяване, което засяга близо 5% от хората над 40 години и е основната причина за трансплантация на роговица.

Заболяването се характеризира с постепенна загуба на клетки от ендотелната повърхност на корнеата, образуване на отлагания в подлежащата базална мембрана и евентуално задебеляване и замъгляване на корнеалната строма.

Изследвания показват, че мутацията на гена за транскрипционен фактор 4 – TGF4, кодиращ синтеза на Е-протеините, се свързва в голяма степен с типичната за болестта на Fuchs корнеална дистрофия.

Според някои проучвания, възможността за възникване на заболяването при хора, които са хомозиготни за рисковия алел нараства до над 30 пъти, но специфичността на тази мутация тепърва предстои да бъде доказана.

Възможностите за терапия на посочените досега заболявания са различни и варират от специфична инхибиция на генните промени с помощта на РНК молекули до приложението на инхибитори на витамин А (като fenretinide при животински модели на болестта на Stargardt).

Идентифицирането на ролята на ендотелните съдови растежни фактори например при развитието на AMD доведе до синтеза на моноклонални антитела (ranibizumab и bevacizumab), които значително подобряват прогнозата при пациентите.

По-голямата част от фоторецепторните заболявания се унаследяват по автозомно рецесивен път, като при голяма част от тях се прилага генна терапия – генен трансфер с помощта на определени носители, които най-често са вируси и наночастици.

В експериментален модел на конгениталната амавроза на Leber (Leber’s congenital amaurosis - LCA), причинена от липсата на кодираната от ген RPЕ65 ретиноидна изомераза, бе постигнато възстановяване на зрението чрез промяна на RPE65 гена с помощта на аденовирусен генен вектор. По този начин се възстановяват нормалните метаболитни процеси в пигментния епител на ретината.

Имплантирането на ембрионални клетки (поради много нисък ендогенен капацитет за регенерация на клетките от различните очни структури) може да се окаже подходяща терапия за посочените офталмологични заболявания, поради способността им да се трансформират в специфични структури, включително и във фоторецепторни клетки.

Използването на такава технология обаче носи и известен риск, тъй като имплантирането на стволови клетки в очните тъкани води до различни мутации. Друг вариант за лечение са ретиналните протези при дегенеративни заболявания на ретината, при които ганглийните клетки, с помощта на електрическа стимулация, водят до повишаване на синтеза на глутамат. (ОИ)

Използвани източници:

1. Sheffiled V., Stone E. Genome and the eye. NEJM 2011; 364: 1932-42

www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1012354

2. www.advancedcell.com/news-and-media/press-releases/advanced-cell-technology-receives-fda-clearance-for-the-first-clinical-trial-using-embryonic-stem-cel

3. www.oxfordbiomedica.co.uk/page.asp?pageid=31