Двойна антиагрегантна терапия с DuoPlavin



01/05/2012

Най-често прилаганата двойна антиагрегантна терапия – комбинацията от ацетилсалицилова киселина (acetylsalicylic acid - ASA) и clopidogrel, е с доказана ефективност и със задоволителен профил на безопасност. Преждевременното й прекъсване увеличава значимо риска от исхемичен инцидент.

Една от възможностите за увеличаване на придържането на пациентите към предписаната им антиагрегантна терапия е прилагането й под формата на комбинация с фиксирани дози в една таблетка, като например DuoPlavin (Sanofi), който съдържа clopidogrel 75 mg и ASA 100 mg.

Двойна антиагрегантна терапия при исхемична болест на сърцето (ИБС)

Двойната антиагрегантна терапия е в основата на лечението, както при пациенти с остър коронарен синдром (ОКС), така и при провеждане на перкутанна коронарна интервенция (РСI) при пациенти със стабилна стенокардия.

ОКС без елевация на ST сегмента включва остър миокарден инфаркт без ST-елевация (NSTEMI) и нестабилна ангина пекторис (НАП).

Всички пациенти с ОКС подлежат на двойна антиагрегентна терапия, комбинираща ASA и антагонист на тромбоцитния рецептор за аденозин-дифосфат (АДФ) – P2Y12 (1).

В хода на ОКС без ST-елевация P2Y12 инхибиторите трябва да бъдат добавени към ASA възможно най-рано и лечението с тях да продължи за период от 12 месеца при липса на противопоказания или повишен риск за кървене (I А*). След този период лечението продължава с един антиагрегант (I С).

Натоварваща доза от 600 mg (или допълнително 300 mg clopidogrel по време на РСI) се препоръчва при пациенти с избрана инвазивна стратегия (I В). По-висока поддържаща доза clopidogrel от 150 mg дневно в рамките на една седмица би могла да се приложи при болни с проведена РСI и нисък риск за кървене (IIа В).

При наличие на миокарден инфаркт с елевация на ST сегмента (STEMI) двойна антиагрегантна терапия се прилага при всички пациенти (2). ASA в натоварваща и поддържаща доза се препоръчва независимо от избраната стратегия (I В).

При провеждане на първична РСI, clopidogrel се прилага в натоварваща доза от 600 mg възможно най-рано и като поддържаща доза 75 mg (I С).

При избор на стратегия с фибринолиза – натоварваща доза от 300 mg при възраст <75 години (I В) или направо поддържаща доза при по-голяма от посочената възраст (IIа В), а при липса на реперфузионна терапия се приема само поддържаща доза на clopidogrel.

Плановата неоперативна коронарна реваскуларизация също изисква двойна антиагрегантна терапия – clopidogrel се добавя към acetylsalicylic acid в натоварваща доза от 300 mg, ако има възможност да се приложи поне шест часа преди извършване на РСI, или 600 mg, ако интервенцията се очаква да бъде извършена в рамките на три до шест часа (I C) (3).

Препоръките по отношение на продължителността на двойната антиагрегантна терапия са (3):

- Поне един месец след имплантация на метален стент (BMS – bare metal stent) при пациенти със стабилна стенокардия

- От шест до 12 месеца след имплантация на медикамент-излъчващ стент (DES – drug-eluting stent)

- Една година във всички случаи на ОКС, независимо от избраната стратегия (инвазивна или консервативна)

Ацетилсалицилова киселина

ASA е антиагрегант на първи избор при всички клинични изяви на атеросклероза – сърдечна, мозъчна или периферна. Приемът трябва да бъде постоянен и да не се преустановява.

Acetylsalicylic acid е ефикасна в широк дозов диапазон, но по-високите дози са свързани с увеличен риск за кървене. Проучването CURE** показа, че дози от 75 до 325 mg ASA имат еднаква ефективност, но приемът на повече от 100 mg е свързан със значително увеличение на честотата на кървене.

Настоящите ръководства (1-3) препоръчват приложение на ASA при всички пациенти със съмнение за ОКС в първоначална натоварваща доза, която е възможно да се сдъвче, 150 до 300 mg, последвана от дългосрочна (доживотна) поддържаща доза 75 до 100 mg дневно.

Clopidogrel

Клопидогрел e перорален необратим тиенопиридинов инхибитор на тромбоцитния P2Y12 АДФ рецептор.

Clopidogrel е добре проучен медикамент, с убедителни медицински доказателства при широк спектър от пациенти с исхемична болест на сърцето. Ефективността и безопасността на двойната антиагрегантна комбинация от клопидогрел и ASA е оценена в пет големи, рандомизирани и двойно-слепи клинични проучвания с повече от 89 000 участници – CURE/PCI-CURE, CREDO, CLARITY-TIMI 28, COMMIT/CCS-2 и CURRENT-OASIS 7**.

В CURE при 12 562 пациенти с ОКС без елевация на ST сегмента се наблюдава намаление с 20% на 12-месечната комбинирана честота на смъртност, МI и инсулт на фона на лечение с clopidogrel, добавен към ASA, в сравнение с плацебо при проследяване от три до 12 месеца (4).

Ползи от добавянето на clopidogrel са регистрирани при всички болни, независимо от началното ниво на оценка на риска за сърдечносъдови усложнения.

Още по-голяма редукция на риска, свързана с добавяне на clopidogrel към ASA, се наблюдава при провеждане на PCI в група с ОКС без елевация на ST сегмента (PCI-CURE) – с 31% за сърдечносъдова смъртност и миокарден инфаркт (МI) и с 24% за спешна реваскуларизация.

CREDO обхваща основно болни с планова РСI. Това проучване доказва, че комбинираната двойна антиагрегантна терапия с ASA и clopidogrel в рамките на една година след PCI намалява с 27% комбинираната честота на смърт, MI и инсулт спрямо монотерапията с ацетилсалицилова киселина (5).

В CLARITY-TIMI 28 ясно се демонстрират ползите от добавянето на clopidogrel към ASA при 3 491 участници със STEMI и проведена фибринолиза (6). До 30-ия ден от проследяването комбинираната честота на сърдечносъдова смъртност, MI и спешна реваскуларизация намалява с 20% в групата с двойна антиагрегантна терапия спрямо монотерапията с aцетилсалицилова киселина.

COMMIT/CCS-2 е мащабно клинично проучване (близо 46 000 участници), което изследва ефективността от добавянето на clopidogrel към ASA спрямо самостоятелното приложение на ASA при пациенти с STEMI (7). На 28-ия ден от рандомизацията, двойната антиагрегантна терапия е свързана с 9% относително намаление на комбинирания риск за обща смъртност, MI и инсулт.

CURRENT-OASIS 7 е проучване, което изследва дали удвояването на натоварващата и поддържащата доза на clopidogrel (600 mg, последвани от 150 mg дневно за седем дни) ще покаже предимства пред стандартния дозов режим на фона на ОКС и ранна инвазивна стратегия.

Оказва се, че за цялата изследвана група не се наблюдава разлика в честотата на първичната крайна цел (комбинация от сърдечносъдова смъртност, МI или инсулт до 30-тия ден), но честотата на кървене е по-висока при удвоената доза clopidogrel.

В подгрупата с проведена перкутанна коронарна интервенция (РСI), обаче, първичната крайна цел на проучването, както и честотата на тромбоза в стента, са значително редуцирани.

Преждевременно преустановяване на двойната антиагрегантна терапия

Прекратяването на приема на два антиагреганта по-рано от препоръчания срок на приложение не е рядко в клиничната практика и значимо повишава честотата на нежеланите сърдечносъдови събития, включително смъртност и тромбоза на стента.

При 36-месечно проследяване на 1 358 пациенти с имплантиран DES се установява, че 9% от пациентите преустановяват приема на единия или двата антиагрегантна от изписаната им двойна комбинация в рамките на първите 12 месеца (8).

При болните с преустановена двойна антиагрегантна терапия се наблюдава значително по-висока честота на неблагоприятни сърдечносъдови събития (29 спрямо 14% в групата с добър комплайънс, р<0.001), на тромбоза в стента (8 спрямо 3%, р=0.038), на обща смъртност (13 спрямо 5%, р<0.001) и на сърдечносъдова смъртност (5 спрямо 1%, р=0.007).

В други проучвания честотата на ранното преустановяване на двойната антиагрегантна терапия е дори още по-висока – над 10% в рамките на първите 30 дни.

Определени фактори като кървене, прием на антикоагулант, депресия и повишена тревожност на пациента провокират прекъсване на терапията и значително намаляват комплайънса.

Предимства на комбинации с фиксирани дози в сравнение със свободни комбинации

Приемането на една таблетка веднъж дневно улеснява лечебния режим в сравнение с предписването на няколко отделни медикамента.

DuoРlavin предлага по-голямо удобство и така подобрява съдействието на пациента към двойната антиагрегантна терапия, а с това съществено ограничава неблагоприятните последици от нейното преждевременно преустановяване.

Д-р Яна Симова, д.м.

Национална кардиологична болница

* Клас на препоръки:

Клас I – данни и/или общо съгласие, че дадено лечение или процедура са полезни и ефективни

Клас II – противоречиви данни и/или разногласия относно полезността и ефективността на лечението или процедурата

Клас IIa – наличните данни са в подкрепа на полезността/ефективността на лечението или процедурата

Клас IIb – полезността/ефективността на лечението или процедурата е по-малко подкрепена от данни или общо съгласие

Клас III – данни или общо съгласие, че лечението или процедурата не са полезни/ефективни, а в някои случаи могат да са вредни

Ниво на доказателственост:

Ниво А – резултати от множествени рандомизирани клинични проучвания или мета-анализи

Ниво В – данни от едно рандомизирано клинично проучване или големи, нерандомизирани изследвания

Ниво С – експертен консенсус и/или малки проучвания, ретроспективни анализи и данни от регистри

** Акроними на клинични проучвания:

CURE - Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events

CREDO - Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation

CLARITY-TIMI 28 - Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy –Thrombolysis in Myocardial Infarction

COMMIT/CCS-2 - Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial/Second Chinese Cardiac Study

CURRENT-OASIS 7 - Clopidogrel optimal loading dose Usage to Reduce Recurrent Events – Organisation to Assess Strategies in Ischaemic Syndromes 7

Използвани източници:

1. Hamm C., Bassand J., Agewall S. et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndrome in patients presenting without persistent ST segment elevation. Eur Heart J 2011, doi:10.1093/eurheartj/ehr236. www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/GuidelinesDocuments/Guidelines-NSTE-ACS-FT.pdf

2. Van de Werf F., Bax J., Betriu A. et al. Management of acute myocardial infarction

in patients presenting with persistent ST-segment elevation. European Heart Journal 2008; 29:2909–2945 www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/GuidelinesDocuments/guidelines-AMI-FT.pdf

3. Wijns W., Kolh P., Danchin N. et al. Guidelines on myocardial revascularization. European Heart Journal 2010; 31:2501–2555 www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/GuidelinesDocuments/guidelines-revasc-FT.pdf

4. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without st-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345:494-502 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa010746

5. Steinhubl S., Berger P., Tift Mann III J. Et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention. JAMA.2002;288(19):2411-2420 http://jama.ama-assn.org/content/288/19/2411.long

6. Sabatine M., Cannon C., Gibson M. et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with st-segment elevation. N Engl J Med 2005; 352:1179-1189 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa050522

7. Chen ZM, Pan HC, Chen YP, et al. Early intravenous then oral metoprolol in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2005 Nov 5;366(9497):1622-32 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(05)67661-1/fulltext

8. Rossini R., Capodanno D., Lettieri C., et al. Prevalence, predictors, and long-term prognosis of premature discontinuation of oral antiplatelet therapy after drug eluting stent implantation. Am J Cardiol. 2011;107(2):186-194 www.ajconline.org/article/S0002-9149(10)01856-4/fulltext