СЗО препоръчва рутинна имунизация на момичетата срещу заболяванията, предизвикани от HPV



01/03/2012

Световната здравна организация (СЗО) препоръчва имунизацията срещу човешкия папиломен вирус (HPV) да бъде включена задължително в националните имунизационни програми на страните (1).

Експерите считат, че има достатъчно основания ваксинацията да бъде рутинна и да обхване максимално възможния брой момичета и млади жени:

- Карциномът на маточната шийка и преканцерозните лезии, предизвикани от HPV, представляват обществено значим здравен проблем

- Има възможности финансирането на ваксинацията срещу HPV да бъде осигурено от съответните държави

- Налице е ефективност на разходите за ваксините в дългосрочен план (данни от фармакоикономически модели), в сравнение с прилагането само на рутинен скрининг с цитонамазка (PAP тест) (2)

Инфекциите, причинени от HPV, са сред най-честите сексуално трансмисивни заболявания в световен мащаб. Само в САЩ например, всяка година около шест милиона души във възрастовата група 14-44 години се инфектират, като се счита, че над 80% от сексуално активните жени ще се заразят с генитален HPV до навършване на 50-годишна възраст (3).

Преобладаващата част от инфекциите с HPV са асимптомни и самоограничаващи се. В част от случаите, персистиращата генитална инфекция с онкогенни щамове на HPV е свързана с развитието на преканцерози и карцином на маточната шийка.

Инфекциите, предизвикани от HPV, засягат не само женската популация, но и мъжете. В САЩ, например, всеки двама на 1000 мъже, се инфектират и развиват генитални кондиломи (condyloma acuminata).

До момента са идентифицирани над 160 вида HPV, като около 40 от тях се асоциират с генитални инфекции и премалигнени, малигнени и бенигнени заболявания и при двата пола. Поради това, HPV се делят на нискорискови (или неонкогенни) и високорискови (или онкогенни).

Неонкогенните щамове, основно 6 и 11, причиняват над 90% от случаите на генитални кондиломи и при двата пола, рецидивираща папиломатоза на дихателните пътища, назофарингеални папиломи (3).

Онкогенните щамове (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 69, 73) водят до развитието на преканцерози, аногенитален карцином и карцином на маточната шийка.

Високорисковите щамове 16 и 18, които са включени в двете ваксини, са отговорни за над 70% от случаите на злокачествени новообразувания на маточната шийка (3)*. Останалите онкогенни щамове (31, 32, 35, 45 и 58) са причина за допълнителни 18% от тези заболявания, като най-чест от тях е HPV 45.

Имунизцията срещу HPV е ефективна възможност за значимо намаляване на честотата и на последствията, свързани с карцинома на маточната шийка, чрез първична профилактика на гениталните инфекции.

Тъй като инфекциите с HPV се придобиват непосредствено след започване на активен сексуален живот, ефикасността на ваксините е най-голяма, ако те се прилагат непосредствено преди началото на сексуалната активност.

СЗО препоръчва за момичетата във възрастовата група 10-13 години схема, включваща прилагането на три поредни дози за период от шест месеца (4). До януари 2011, имунизацията срещу HPV е включена в националните програми на САЩ, Канада, Мексико. Австралия, Дания, Франция, Великобритания, Холандия...

В България, от бюджета на Министерството на здравеопазването за 2012 година към Националната здравноосигурителна каса (НЗОК) бяха пренасочени 2 млн. лева за закупуване на ваксини срещу HPV, които ще се приложат на 12-годишните момичета.

Ваксините срещу HPV са безопасни и демонстрират висока ефикасност за превенция на персистиращата инфекция и заболяванията на маточната шийка при млади момичета, асоциирани с включените във ваксините щамове на HPV 16 и 18, показаха резултатите от наскоро публикуван мета-анализ (5).

В анализа са обхванати седем рандомизирани контролирани проучвания с участието на над 44 000 жени на средна възраст 20 години (само в едно средната възраст е 34 години), които са изследвани за наличие на HPV DNA на всеки шест месеца, като на всяка половин до една година са провеждани цитологични изследвания.

Резултати

- Около 90% от жените са имали нормални цитологични резултати при започване на проучванията. Средната продължителност на проследяване е варирала между 26 и 60 месеца

- Eфикасността на ваксините срещу лезиите CIN2+ (цервикална интраепителиална неоплазия стадий 2+), асоциирани с HPV 16, варира от 53% (за популацията ITT - intention-to-treat) до 96% (за PPP, per-protocol, популацията)

- Ефикасността на ваксините срещу CIN2+, асоциирана с HPV 18, варира от 84 % (за ITT кохортата) до 90% (за РРР)

- Ефикасността на ваксините срещу CIN1+, асоциирана с HPV 16, варира от 57% (за ITT кохортата) до 95% (за РРР)

- Ефикасността на ваксините срещу CIN1+, асоциирана с HPV 18, варира от 78 % (за ITT кохортата) до 97 % (за РРР)

- Ефикасността на ваксините срещу персистираща инфекция с HPV 16 (дефинирана като наличие на HPV DNA в две последователни проби, взети през интервал от най-малко четири месеца), варира от 85 % (за ITT кохортата) до 94% (за РРР)

- Ефикасността на ваксините срещу персистираща инфекция с HPV 18 варира от 76 % (за ITT кохортата) до 95% (за РРР)

- Ефикасността на ваксините срещу CIN2+ и персистиращите инфекции, асоциирани с неваксиналните щамове 31, 33, 45, 52 и 58 - ефектът е бил най-изразен срещу HPV 31, последван от HPV 45 и 33. Не е отчетен статически значим ефект по отношение на кръстосаната защита срещу инфекции, предизвикани от HPV 52 или 58

- Ваксините демонстрират добър профил на безопасност – най-честата нежелана реакция е болка на мястото на убождането. По-сериозните, но редки, нежелани реакции включват бронхоспазъм, главоболие, артериална хипертония, ограничение в ставните движения на мястото на приложение на ваксината, фебрилитет.

Приложението на бивалентната HPV 16/18 ваксина е асоциирано със значимо понижение на честотата на цервикална интраепителиална неоплазия 3+ (CIN3+) и на аденокарцином in situ (adenocarcinoma in situ - AIS), показаха резултатите от проучването PATRICIA (PApilloma TRIal against Cancer In young adults), публикувани в списание Lancet (6).

Участничките в PATRICIA са здрави жени на възраст 15-25 години с не повече от шест сексуални партньора до момента, без да се взема предвид техният изходен HPV DNA статус и резултатите от серологията спрямо HPV 16 и от цитонамазката. Пациентките са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават HPV 16/18 AS04-адювантна ваксина или хепатит А ваксина (контролна група).

Резултатите показват, че ефикасността на ваксината срещу CIN3+, асоциирана с HPV16/18, е била 100% при TVC-naive (жени без данни за контакт с онкогенна HPV инфекция) и 45.7% при TVC (total vaccinated cohort – тоталната ваксинирана кохорта).

Ефикасността на ваксината спрямо всички видове CIN3+ (независимо от типа HPV в лезията, включително и лезии, при които не е установена HPV DNA), е 93.2% при TVC-naive и 45.6% при TVC.

От гледна точка на общественото здраве, ваксината срещу HPV е икономически високоефективна, когато се прилага при момичета и млади жени на възраст от 12 до 26 години. Ваксинирането на тази възрастова група може да доведе до значими здравни ползи на фона на приемливи разходи, смятат авторите на проучване, проведено в Холандия (7).

Ваксината Cervarix е двувалентна рекомбинантна ваксина с адювант AS04.

За нейното производство се използват неинфекциозни пречистени вирусо-подобни частици (virus-like particles - VLPs), които предизвикват имунен отговор чрез образуването на високи нива на анти-L1 VLP aнтитела (тези нива са по-високи отколкото наблюдаваните след естествена инфекция с вируса) (8).

Адювантът (AS04) е съставен от монофосфорил-липид A, който усилва клетъчния и хуморалния имунен отговор. Ваксината е показана над 9-годишна възраст за превенция на премалигнени лезии и цервикален карцином, причинно свързани с определени онкогенни типове на човешкия (HPV) (9).

Във фаза 3 клинични проучвания, проведени при момичета и млади жени (на възраст от 15 до 25), които са били HPV 16/18 серонегативни и DNA негативни по отношение на 14 високорискови типове на HPV, бивалентната HPV 16/18 ваксина е била свързана с висока степен на имуногенност и на защита за период на проследяване от 8.4 години (98.1% превенция на HPV 16 или 18 причинно свързани CIN 2/3) (7).

Висока степен на персистираща имуногенност срещу инфекция с HPV 16 и 18 е установена както при млади, така и при възрастни жени (кохорти от 10 до 55 години), които са били серонегативни по отношение на ваксиналните щамове на HPV преди провеждането на ваксинацията.

AS04-aдювантната HPV 16/18 ваксина води до по-изразен имуногенен отговор в сравнение с четиривалентната HPV ваксина при жени на възраст от 18 до 45 години, които са серогегативни и DNA негативни по отношение на HPV 16 и 18.

Двувалентната AS04-aдювантна HPV 16/18 ваксина осигурява кръстосана протекция срещу някои неваксинални, високорискови типове на HPV. Тя осигурява значима защита срещу персистираща инфекция с HPV 45 и 33 – ефективност съответно 82 и 42%.

Cervarix постига кръстосана ефективна протекция срещу CIN 2/3, причинно свързани с онкогенни типове като HPV 45 (100%), HPV 31 (44%) и HPV 51 (55%). Свързва се и с висока степен на защита (91%) срещу аденокарцином на маточната шийка спрямо 78% за четиривалентната ваксина (10). (КД)

Изводи за клиничната практика:

- Ваксините срещу HPV имат изразен профилактичен ефект по отношение на превенцията на персистиращите инфекции и последващите преканцерозни лезии на маточната шийка, предизвикани от онкогенни типове, включени във ваксините (HPV 16 и 18), както и от филогенетично-свързани онкогенни типове на HPV

- Ваксините са безопасни и се понасят добре от жените

- Имунизацията на девойките непосредствено преди първия им сексуален контакт се явява най-ефикасното средство със здравна обществена значимост за превенция на заболяванията, а вероятно и на карцинома на маточната шийка

* HPV 16 и 18 са причина за:

- 70% от сквамозно клетъчните карциноми на маточната шийка и 50% от премалигнените лезии CIN2/3

- 74% от аденокарциномите на маточната шийка (които представляват 25% от всички цервикални злокачествени новообразувания, като се срещат при жени на по-млада възраст и са по-трудни за диагностициране с цитонамазка и колпоскопия)

Използвани източници:

1. Vicari A., Dilsa L., Mirales S. et al. Progress toward implementation of human papillomavirus vaccination. MMWR 2011; 60: 1382-1384 www.cdc.gov/mmwr

2. Armstrong E. Prophylaxis of cervical cancer and related cervical disease: a review of the cost-effectiveness of vaccination against oncogenic HPV types. J Manag Care Pharm. 2010;16(3):217-30 http://www.amcp.org/jmcphome.aspx

3. Mendoza N., Hernandez P., Tyring S. et al. HPV vaccine update: New indications and controversies. Skin Therapy Letter, 2011;16: 8 www.skintherapyletter.com

4. World Health Organization. Human papillomavirus vaccines. WHO position paper. Wkly Epidemiol Rec 2009;84:118–31 www.who.int/wer

5. Lu B., Kumar A., Guiliano A. et al. Efficacy and safety of prophylactic vaccines against cervical HPV infection and disease among women: A systematic review and meta-analysis. BMC Infect Dis 2011; 11: 13 www.biomedcentral.com

6. Lehtinen М., Paavonen J., Cosette M. et al. Overall efficacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial neoplasia: 4-year end-of-study analysis of the randomised, double-blind PATRICIA trial. The Lancet Oncology 2012; 13(1):89-99 www.thelancet.com

7. Westra T., Rozenbaum M., Rogoza R. et al. Until which age should women be vaccinated against HPV infection? Recommendation based on cost-effectiveness analyses. J Infect Dis. 2011;204(3):377-384 http://jid.oxfordjournals.org

8. McKeage K., Romanowski B. Spotlight on AS04-adjuvanted human papillomavirus (HPV) types 16 and 18 vaccine (Cervarix®). BioDrugs 2011; 25 (4): 265-269 http://adisonline.com/biodrugs/Pages/default.aspx

9. КХП, 05.12.2011 http://www.gsk.bg/docs/Cervarix_SPC.pdf

10. Harper D., Williams K. Prophylactic HPV vaccines: current knowledge of impact on gynecologic premalignancies. Discov Med 2010;10(50):7-17

www.discoverymedicine.com/Diane-M-Harper/2010/07/03/prophylactic-hpv-vaccines-current-knowledge-of-impact-on-gynecologic-premalignancies