Профилактика на ВТЕ при злокачествени заболявания



01/03/2012

Пациентите със злокачествени заболявания и особено тези подложени на активно лечение, са с повишен риск за венозeн тромбоемболизъм (ВТЕ) – дълбока венозна тромбоза (ДВТ), белодробна емболия (БЕ) и артериална тромбоза – инсулт и миокарден инфаркт (1).

Диагностицирането на ВТЕ и на артериални тромботични събития се увеличи значително през последното десетилетие, като хоспитализираните пациенти със злокачествени заболявания са с повишен риск, който варира за различните локализации.

Антикоагулантите, включително нискомолекулните хепарини (LMWH)* и warfarin, са с доказана ефективност и безопасност за превенция на ВТЕ при тази група болни.

Рискови фактори

При злокачествени заболявания съществуват редица клинични рискови фактори за ВТЕ:

- свързани с пациента рискови фактори: напреднала възраст; раса (негроидна); пол; съпътстващи заболявания (особено белодробни и бъбречни); затлъстяване; данни за предходни тромбози (6-7 пъти по-висок риск)

- свързани със злокачественото заболяване рискови фактори: локализация (ЦНС, панкреас, стомах, бъбреци, яйчници, бели дробове); стадий (пикът на ВТЕ е през първите три месеца от поставянето на диагнозата); хистологичен вариант (по-висок риск при аденокарциномите, отколкото при сквамозно клетъчните карциноми)

- свързани с терапията рискови фактори: химиотерапия; антиангиогенни медикаменти (thalidomide, lenalidomide); хормонална терапия; стимулиращи еритропоезата медикаменти; трансфузия на кръвни продукти; лъчетерапия; оперативно лечение

Провеждането на активно лечение увеличава допълнително риска за ВТЕ. Приложението на системна химиотерапия е свързано с 2-6 пъти по-висок риск за ВТЕ, в сравнение с общата популация.

Хирургичното лечение при пациенти с онкологични заболявания е свързано с два пъти по-висок тромбогенен риск в следоперативния период в сравнение с оперирани болни поради други патологични състояния, който персистира до седмата седмица след интервенцията.

Антиангиогенните медикаменти и особено thalidomide и lenalidomide са свързани с висок риск за ВТЕ, особено когато се комбинират с dexamethasone или химиотерапия. Режимите, базирани на приложение на bevacizumab, повишават риска за артериални тромбемболични събития, но данните за ВТЕ са противоречиви.

Sunitinib и sorafenib, които таргетират ангиогенезата, също са свързани с повишен риск за артериални събития, което предполага, че това усложнение е характерно за целия клас антиангиогенни медикаменти.

Биомаркери за ВТЕ при злокачествени заболявания

Обобщените резултати от редица проучвания, проведени основно при амбулаторни пациенти със злокачествени заболявания, установиха някои предиктивни фактори за ВТЕ:

- тромбоцити >350 000 mm3

- левкоцити >11 000 mm3

- хемоглобин <100 g/l

- D-димери

- тъканни фактори – антигенна експресия, циркулиращи микрочастици, антигени, нива на активност

- разтворим Р-селектин (>53.1 ng/ml)

- фактор VIII

- протромбинов фрагмент F 1+2 (>358 p/mol/l)

Повишените нива на тромбоцити и левкоцити, както и ниските нива на хемоглобин преди провеждането на химиотерапия, са рискови фактори за ВТЕ. При проспективно проследяване на 4450 амбулаторни пациенти с онкологични заболявания е установена 4.5% честота на ВТЕ при наличието на левкоцитоза, в сравнение с 1.8% в групата без левкоцитоза (р<0.0001).

За отбелязване е, че абсолютното повишение на неутрофилите и моноцитите е било свързано със сигнификантно повишение на риска за ВТЕ, а увеличението на лимфоцитите - не.

Няколко нови проучвания анализират ролята на D-димерите преди провеждането на химиотерапия или оперативно лечение, като предиктори за ВТЕ. При болни с колоректален карцином, повишението на D-димерите >0.3 mg/l е било свързано с 20% увеличение на едногодишния риск за ДВТ.

Най-изследваният биомаркер за ДВТ е тъканният фактор (TF), който е физиологичният инициатор на хемостазата. За съжаление, към момента няма стандартизиран метод за оценка на TF.

Публикуваните проучвания за този маркер включват имунохистохимическа класификация на експресията на TF в туморните клетки; измерване на TF антигена чрез метода ELISA; измерване на прокоагулантната активност на TF микрочастиците; импеданс-базирана цитометрия.

Обобщените данни от проучванията показват сигнификантна връзка между повишението на TF и последваща ВТЕ. Например, при пациенти с TF микрочастици, едногодишната кумулативна честота на ВТЕ е била 34.8%, срещу 0% при болни, при които не са установени такива (р=0.002).

Трябва да се има предвид, че по-голямата част от тези резултати са при болни с определени видове злокачествени заболявания (на панкреаса, яйчниците и мозъка) и е трудно да се отнесат към други видове тумори.

Оценка на риска за ВТЕ при злокачествени заболявания

Причините за ВТЕ при злокачествени заболявания са многофакторни. Наскоро бе предложена скала за идентифицирането на високорискови за ВТЕ пациенти, базирана на клинични и лабораторни показатели.

Тази точкова скала за оценка на риска е базирана на анализ на данни от две проучвания с общо 4067 пациенти със злокачествени заболявания. Регистрираната честота на ВТЕ според рисковите групи е била съответно: висок риск (6.7-7.1%); умерен риск (1.8-2%); нисък риск (0.3-0.8%).

Този модел е потвърден и в проучването Vienna CATS при 819 болни. Кумулативната шестмесечна честота на ВТЕ според точковата скала е била съответно: 17.7% (>3 точки); 9.4% (2 точки); 3.8% (1 точка); 1.5% (0 точки).

В това изследване са включени и два допълнителни показателя: D-димери и разтворим P-селектин. В разширения модел, кумулативната шестмесечна честота на ВТЕ е била съответно: 35% (>5 точки); 10.3% (при 3 точки); 1% (при 0 точки).

Профилактика на ВТЕ при злокачествени заболявания

Редица рандомизирани контролирани проучвания и мета-анализи доказаха ефективността и безопасността на антикоагулантите за намаляване на честотата на ВТЕ при болни със злокачествени заболявания. Характерни за тази група пациенти са трите специфични ситуации, които се различават по провеждането на антитромботична профилактика.

1. Хоспитализирани пациенти. Досега няма проведено специфично рандомизирано клинично изпитване при пациенти със злокачествени заболявания. Въпреки липсата на базиран на клинични проучвания опит, текущите стандарти препоръчват извършването на тромбопрофилактика, според степента на риска за ВТЕ при онкоболни.

Данните от три големи рандомизирани клинични проучвания при остро заболели медицински пациенти (5-15% със злокачествени заболявания) показаха намалена честота на ВТЕ при профилактичното приложение на LMWH или fondaparinux.

2. Оперативно лечение и следоперативен период. Много рандомизирани и контролирани проучвания са доказали ползата от антикоагулантна профилактика при онкологично болни с висок риск за ВТЕ, подложени на оперативно лечение. На тази основа са разработени препоръки за тромбопрофилактика в онкохирургията.

Към момента се счита, че повишеният риск за ВТЕ в следоперативния период налага удължена тромбопрофилактика за период от четири седмици. Това се отнася особено за големи оперативни интервенции в областта на корема и малкия таз, гастроинтестинални малигнени заболявания, предходна ВТЕ, продължителност на анестезията >2 часа, напреднало заболяване, възраст >60 години и имобилизация >4 дни.

3. Химиотерапия в амбулаторни условия. Повечето епизоди на ВТЕ възникват при амбулаторни пациенти, което подчертава значението на извънболничната тромбопрофилактика.

Проучването PROTECHT (The Prophylaxis of Thromboembolism during Chemotherapy Trial) изследва ефикасността на nadroparin при високорискови злокачествени заболявания, включително локално авансирал или метастазирал белодробен, гастроинтестинален, панкреасен и овариален карцином, както и карцином на гърдата, главата и шията при пациенти, подложени на химиотерапия.

Резултатите показват сигнификантно намалена честота на ВТЕ при провеждането на тромбопрофилактика, в сравнение с плацебо (2 срещу 3.9%, р=0.02) на фона на несигнификантно повишение на случаите на значимо кървене.

Две рандомизирани клинични проучвания изследват приложението на enoxaparin (1 mg/kg дневно за период от три месеца, последвано от 40 mg дневно) в сравнение с плацебо. Данните сочат сигнификантно по-малко случаи на ВТЕ при провеждането на ефективна тромбопрофилактика (5 срещу 14.5%, р<0.01).

В проучването FRAGEM са оценени ефектите на daltreparin в сравнение с активно наблюдение при болни на химиотерапия. Резултатите показват намалена честота на ВТЕ в активната група (12 срещу 31%, р=0.019).

Наличният опит показва, че при високорискови онкологични пациенти е висока честотата на ВТЕ, което налага прилагането на тромбопрофилактика. Трябва да се има предвид, че при определена група болни дори и терапевтичните дози LMWH могат да не са достатъчно ефикасни.

В анализ на ретроспективно проучване при пациенти със солидни тумори са сравнени ефектите на enoxaparin 40 mg дневно, acetylsalicylic acid (ASA) 100 mg дневно и ниски фиксирани дози warfarin 1.25 mg дневно. Честотата на ВТЕ е била както следва: 5% (при enoxaparin), 6.4% (при ASA) и 8.2% (при warfarin). Регистрирани са само три епизода на масивно кървене.

Според авторите, LMWH, ASA и warfarin са еднакво ефективни като антитромботична терапия, с изключение на пациенти в напреднала възраст, където warfarin е по-малко ефективен от LMWH. Въпреки това, стандартите на ASCO (American Society of Clinical Oncology) изключват приложението на ASA при тази група болни.

Към момента липсват стандарти за тромбопрофилактика при онкологично болни в амбулаторни условия.

Стандартите на ASCO препоръчват амбулаторна тромбопрофилактика само при високорискови болни с мултиплен миелом, които са на терапия с thalidomide или lenalidomide.

Възможност за ефективна тромбопрофилактика при онкологично болни дават новите перорални антикоагуланти (apixaban, dabigatran, rivaroxaban и ticagrelor), които имат предимството на приема през уста и липсата на необходимост от лабораторно мониториране на клиничния ефект.

Засега обаче липсват данни за евентуално лекарствено взаимодействие между тях и най-често прилаганите противотуморни медикаменти, както и риска за кървене, когато те се използват при онкологично болни. (ИТ)

* LMWH - dalteparin, enoxaparin, nadroparin, reviparin

В уебсайта на списание МД www.spisaniemd.bg може да намерите повече от 20 статии, свързани с диагнозата, превенцията и лечението на ВТЕ

Използван източник:

1. Khorana A. Risk assessment and prophylaxis for VTE in cancer patients. JNCCN 2011; 9: 789–798 www.jnccn.org