Предимства на комбинацията инхибитор на РААС и блокер на калциевите канали за терапия на хипертонията



01/03/2012

Комбинацията от инхибитор на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС) и блокер на калциевите канали (ССВ) е ефективна и безопасна стратегия при пациентите с артериална хипертония (АХ), тъй като води до адитивно понижение на артериалното налягане (АН) и осигурява ефикасна протекция на таргетните органи, с минимални странични ефекти.

Въведение

Доказателствата за ползата от антихипертензивната терапия са неоспорими - честотата на големите сърдечносъдови инциденти намалява с 20-30%, а на мозъчния инсулт - с 30-40%!

Настоящите ръководства за поведение при АХ* препоръчват прицелни стойности на АН <140/90 mmHg за всички хипертоници и <130/80 mmHg при наличие на диабет тип 2 (ДТ2), хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) или исхемична болест на сърцето (ИБС) (1, 2).

Въпреки широката достъпност и ефикасност на антихипертензивните медикаменти нормите на АН се постигат с монотерапия при малка част от пациентите, като при близо 60% от хипертониците се налага използване на комбинирано лечение.

Има данни, че стартирането на комбинирана терапия има известни предимства пред начална монотерапия с последващо титриране на дозата и/или добавяне на втори медикамент.

Комбинацията от медикаменти с различен механизъм на действие е два до пет пъти по-ефективна за понижение на стойностите на АН в сравнение с увеличаване на дозата на едно използвано антихипертензивно средство.

Освен това, в проучването VALUE** бе установено, че при пациенти с висок сърдечносъдов риск по-бързото достигане на прицелните стойности на АН е свързано със значително намаление на честотата на сърдечносъдовите инциденти в сравнение с по-плавния медикаментозен контрол.

На базата на натрупаните доказателства, работната група по хипертония към Дружеството на кардиолозите в България препоръчва начална монотерапия единствено в случаите на лекостепенна АХ без съпътстващи рискови фактори и стартиране с комбинирана терапия при по-висока степен на АХ или при наличие на рискови фактори.

Ползите от комбиниране на антихипертензивните медикаменти са:

- Съвместното приложение на два медикамента в ниски дози е с по-висока ефективност за редукция на стойностите на АН в сравнение с високи дози на един единствен медикамент

- Честотата на страничните ефекти намалява

- Действието е насочено срещу различни патогенетични механизми, водещи до повишение на АН

- Осигурява се по-добра протекция на прицелните органи

- По-бързо се постига контрол на АН

- Съчетават се плейотропните ефекти на различни медикаменти

При комбинирането на различни класове антихипертензивни медикаменти на преден план излиза комбинацията от РААС инхибитор и ССВ. За нея съществуват доказателства за противовъзпалителни, антиоксидативни и антиатеросклеротични ефекти, както и намаление на централното аортно налягане.

Тази комбинация въздейства въру няколко от патофизиологичните механизми, свързани с повишение на АН, а именно: блокиране на РААС, релаксация на съдовата гладка мускулатура, намаление на периферното съдово съпротивление, неутрализиране на хипертензивните ефекти на ендотелин-1, подобрение на ендотелната функция и на инсулиновата резистентност.

Комбинирана терапия с инхибитор на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEI) и ССВ

Това за момента се доказва като една от най-успешните антихипертензивни комбинации за протекция на прицелните органи, което не може да ни учуди, отчитайки резултатите от различни мета-анализи: ACEI изглежда превъзхождат ССВ в превенция на ИБС и възникване на сърдечна недостатъчност (СН), докато ССВ осигуряват по-мощна протекция срещу инсулти в сравнение с ACEI.

В България са регистрирани три комбинирани медикамента, които съдържат ACEI и ССВ с фиксирани дози: trandolapril и verapamil (недихидропиридинов ССВ) - Tarka на фармацевтичната фирма Abbott, perindopril и amlodipine (дихидропиридинов ССВ) - Prestarium-Co на фармацевтичната фирма Servier и lisinopril и amlodipine - Dironorm на Gedeon Richter.

Хемодинамичният профил на комбинацията ACEI/ССВ включва периферна вазодилатация без натриева и водна задръжка, намаление на периферното съдово съпротивление и подобрение на функцията на лява камера (ЛК).

Първото проучване, което сравнява фиксираните комбинации ACEI/ССВ и ACEI/ hydrochlorothiazide (HCT) е ACCOMPLISH**. В него са включени 11 400 високорискови участници на възраст над 55 години, които са проследени за 36 месеца.

На фона на еднаква ефективност по отношение на АН, значимите сърдечносъдови събития (сърдечносъдова смъртност, миокарден инфаркт - МI и инсулт) намаляват с 20% в групата на ACEI/ССВ, в сравнение с тази на ACEI/HCT.

В друго голямо проучване (ASCOT-BPLA**), с близо 20 000 участници, комбинацията ACEI/ССВ (добавяне на perindopril към amlodipine при нужда, макар и не като фиксирана комбинация) е по-ефективна за намаляване на честотата на фаталния и нефаталния инсулт, сърдечносъдовите събития и общата смъртност в сравнение с комбинацията от бета блокер (ВВ) и тиазиден диуретик за период от 5.5 години проследяване.

Наред с това, в групата на perindopril и amlodipine е установена и значимо по-ниска честота на новодиагностициран диабет тип 2 отколкото при получавалите atenolol и тиазиден диуретик.

Комбинацията от ACEI, но с недихидропиридинов ССВ е оценена в проучването INVEST**. То обхваща 22 576 участници на средна възраст 66 години, рандомизирани на verapamil със забавено освобождаване (SR), заедно с trandolapril, или на atenolol и trandolapril и проследени за две и половина години. Всички пациент са с АХ и придружаваща ИБС.

И двете антихипертензивни комбинации се оказват еднакво ефективни за редукцията на първичната крайна цел на проучването (комбинация от обща смъртност, нефатален МI и нефатален инсулт). Процентът на пациентите, постигнали прицелните стойности на АН, също не се различава значимо между групите.

При комбинацията trandolapril с verapamil, обаче, честотата на новодиагностицирания диабет тип 2 е значително по-ниска в сравнение с прилагането на trandolapril с ВВ.

Поносимостта на комбинацията ACEI/ССВ (дихидропиридинов или не-дихидропиридинов) в цитираните проучвания е отлична. ACEI предизвикват артериална и венозна вазодилатация и така намаляват честотата на предизвикания от ССВ периферен оток, а също така противодействат и на ССВ-индуцираната активация на РААС и симпатиковата нервна система. Комбинацията води до намалена честота на нежелани странични ефекти в сравнение с монотерапията с всеки един от двата класа медикаменти.

Комбинирана терапия с ангиотензин-рецепторен блокер (ARB) и ССВ

Този вариант на комбинирана антихипертензивна терапия е по-малко проучен от комбинацията ACEI/ССВ и до момента липсват резултати от мащабни и дългосрочни клинични проучвания за повлияване на големите сърдечносъдови събития.

Въпреки това, комбинацията ARB/CCB е доказала своята ефективност и безопасност в контрола на АХ с профил на странични ефекти, подобен на този на плацебо.

ARB намаляват честотата на индуцирания от CCB периферен оток вероятно чрез сходен на ACEI механизъм. В резултат на това, комбинираната терапия води до по-малко странични ефекти в сравнение с монотерапията.

В България са регистрирани два комбинирани медикамента, които съдържат ARB и ССВ с фиксирани дози: valsartan и amlodipine (Exforge на Novartis) и telmisartan и amlodipine (Twinsta на Boehringer Ingelheim).

В клиничното проучване ЕX-FAST**, проведено при пациенти с неконтролирана АХ при прилагане на монотерапия, преминаването на фиксираната комбинация valsartan/amlodipine e довело за период от 16 седмици проследяване до постигане на терапевтичните цели (АН<140/90 mmHg или <130/80 mmHg при пациентите с диабет) при 74.8% от участниците (4).

Ефекти на комбинацията РААС блокер/ССВ извън нейното антихипертензивно действие

- Противовъзпалителни ефекти

Има данни, че фиксираната комбинация trandolapril/verapamil намалява нивата на циркулиращите адхезионни молекули и предизвиква по-голяма степен на понижение на VCAM-1 при болни с диабет тип 2 и АХ в сравнение със самостоятелното приложение на trandolapril (5).

Тези медиатори участват в патогенезата на увредата на прицелните органи на фона на АХ и диабет тип 2. Поради това е възможно протективният ефект на посочената комбинация да се дължи поне отчасти на противовъзпалителното й действие.

- Метаболитни ефекти

Както беше споменато по-горе, в две от големите антихипертензивни проучавния (ASCOT-BPLA и INVEST) комбинацията РААС блокер /ССВ води до значително намаление на честотата на новодиагностицирания диабет тип 2.

И в двете проучвания, обаче, сравнението е срещу комбинации, които съдържат ВВ (INVEST) или ВВ + НСТ (ASCOT-BPLA), а и за двата класа медикаменти (основно atenolol и тиазиден диуретик) е доказано повишение в честотата на новодиагностицирания диабет тип 2.

Проучването STAR проследява за една година 240 участници с нарушен глюкозен толеранс, запазена бъбречна функция и хипертония, рандомизирани на фиксирана комбинация trandolapril/verapamil (2 mg/180 mg) или losartan/HCT (50 mg/12.5 mg) (6). Дозите на медикаментите са титрирани, така че да се достигнат прицелните нива на АН <130 mmHg.

Стойностите на АН в края на периода на проследяване от една година не се различават значимо между двете групи. Същото важи и за стойностите на сърдечната честота, липидния профил и високочувствителния CRP.

Терапията с фиксирана комбинация trandolapril/verapamil (TV) е била свързана, обаче, със значително намаление на риска (трикратно) за новодиагностициран диабет тип 2 в сравнение с приложението на losartan/HCT (LH). Стойността на кръвната глюкоза на 2-ия час след орален глюкозо-толерантен тест (ОГТТ) е била с 1 mmol/l по-ниска на фона на прием на ACEI/ССВ в сравнение с ACEI/НСТ.

В продължението на STAR - проучването STAR-LET** болните, рандомизирани първоначално на losartan/HCT, преминават на терапия с trandolapril/verapamil в продължение на шест месеца. Първичната цел на проучването е да оцени промяната в глюкозния толеранс (чрез проследяване на стойностите на кръвната глюкоза на 2-ия час след ОГТТ).

Авторите доказват, че стойностите на кръвната глюкоза след обременяване се подобряват за цялата изследвана група, а половината от случаите с новодиагностициран диабет тип 2 възстановяват нормалната си глюкозна хомеостаза в резултат на замяна на терапията с ACEI/НСТ с комбинацията trandolapril/verapamil.

Резултатите от тези две проучвания (STAR и STAR-LET) могат да се обяснят с наличието на НСТ в едната група изследвани лица и персистиране на неговото диабетогенно действие въпреки инхибицията на РААС с losartan.

В друго изпитване при нормотензивни диабетици фиксираната комбинация трандолаприл/верапамил (прилагана с цел да осигури бъбречна протекция) в рамките на шест месеца е довела, обаче, до по-добър контрол на кръвната глюкоза на гладно в сравнение с монотерапията с трандолаприл (7).

Липсата на лечение с тиазиден диуретик както в STAR-LET, така и в това проучване, позволява да се предположи, че фиксираната комбинация трандолаприл/верапамил има вероятна благоприятна роля в гликемичния контрол, която не е свързана с нейните антихипертензивни ефекти.

Бъбречна протекция при комбинираната терапия РААС блокер/ССВ

BENEDICT** е проучване с 1 204 участници с АХ, диабет тип 2 и нормоалбуминурия. Те са рандомизирани на монотерапия с trandolapril 2 mg или verapamil SR 240 mg, или на комбинирана терапия с trandolapril/verapamil 2 mg/180 mg и са проследени за период от 3.5 години. Прицелното АН е 120/80 mmHg, а първичната крайна цел на проучването - развитие на микроалбуминурия.

Наблюдава се значително намаление в честотата на изява на микроалбуминурия на фона на комбинирана терапия trandolapril/verapamil, както и на монотерия с trandolapril.

Така резултатите от BENEDICТ доказват, че при пациенти с хипертония, диабет тип 2 и изходна нормоалбуминурия лечението с комбинацията trandolapril/verapamil понижава риска за поява на микроалбуминурия с 61%, в сравнение с плацебо и забавя прогресията на бъбречното увреждане, и достигането до терминална бъбречна недостатъчност.

Други две проучвания сравняват ефектите на комбинациите с дихидропиридинов спрямо недихидропиридинов ССВ + РААС блокер при пациенти с албуминурия. Първото от тях обхваща 304 участници с АХ и диабет тип 2, които получават комбинация от trandolapril/verapamil или benazepril/amlodipine. След шестмесечно лечение двете терапевтични стратегии се оказват еднакво ефективни (7).

Във второто проучване - VVANNTT**, степента на протеинурия при недиабетици намалява значително след едномесечна монотерия с trandolapril спрямо плацебо. След този период пациентите са рандомизирани на amlodipine или verapamil към началната терапия. В края на 8-месечното проследяване степента на протеинурията намалява допълнително (макар и без статистическа значимост), но в еднаква степен в двете групи.

На базата на резултатите от цитираните проучвания може да се направи изводът, че комбинацията от РААС блокер и ССВ (дихидропиридинов или не-дихидропиридинов) осигурява ефективна и безопасна нефропротекция при болни с диабет тип 2 (нормо- или хипертензивни) и е от полза тогава, когато е необходим по-мощен антипротеинуричен ефект.

Фиксираната комбинация trandolapril/verapamil може да предотврати появата на микроалбуминурия при пациенти с диабет и нормоалбуминурия, като нейната протективна роля за развитието на диабетна нефропатия е установена.

Фиксирани комбинации

Предимствата на фиксираните антихипертензивни комбинации (комбинации в една таблетка) пред свободното комбиниране на медикаменти от различни класове са:

- Значително се опростява лечението

- Подобрява се съпричастността на пациента (комплаянс) - пряко следствие от опростяването на лечебните схеми

- Намалява се цената на терапията

- Понижава се честотата на нежеланите странични ефекти поради различния механизъм на действие на медикаментите в комбинацията (например, диуретиците намаляват задръжката на течности, до която водят вазодилататорите, а инхибиторите на РААС противодействат на предизвиканата от CCB и диуретиците активация на РААС)

Освен това, комбинациите на различни класове медикаменти са два до пет пъти пое-ефективни за понижаване на АН отколкото повишаването на дозите на същите медикаменти, прилагани като монотерапия.

Удвояването на дозите на антихипертензивните медикаменти, прилагани като монотерапия, води до понижаване на сърдечносъдовите събития с 29% и на мозъчносъдовите събития – с 40%, докато комбинацията на две антихипертензивни средства с различен механизъм на действие понижава същите тези събития със съответно 40 и 50%.

Изводи за клиничната практика:

- Голяма част от хипертониците се нуждаят от комбинирана терапия за постигане на прицелните стойности на АН

- Комбинацията от РААС инхибитор и ССВ е ефективна за редукция на стойностите на АН - ефективността й е сравнима с тази на останалите двойни антихипертензивни комбинации, но редица проучвания доказват, че терапията с РААС инхибитор + ССВ осигурява органна протекция и намалява сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност

- Честотата на страничните ефекти при прилагане на комбинацията РААС блокер + ССВ е много ниска и в значителна степен намалена спрямо монотерапията с ССВ

- Конкретно за комбинацията trandolapril/verapamil 2 mg/180 mg*** съществуват доказателства за намаление на честотата на новодиагностициран диабет тип 2, понижение на риска за поява на микроалбуминурия и забавяне на прогресията на бъбречното увреждане.

Д-р Яна Симова, д.м.

Национална кардиологична болница

* Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure и 2007 European Society of Hypertension and European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension

** Акроними на клинични проучвания:

VALUE - Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation Trial

ACCOMPLISH - Avoiding cardiovascular Events Through Combination Therapy in Patients Living With Systolic Hypertension

ASCOT-BPLA - Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trail - Blood Pressure Lowering Arm

INVEST - INternational VErapamil SR/trandolapril Study

ЕX-FAST – Exforge in Falure After Single Therapy

STAR - Study of Trandolapril-Verapamil SR And Insulin Resistance

STAR-LET – STAR Long-Term Extension Trial

BENEDICT – Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial

VVANNTT - Verapamil versus Amlodipine in Nondiabetic Nephropathies Treated with Trandolapril

*** Единственият комбиниран медикамент, съдържащ trandolapril и verapamil с фиксирани дози (2 mg/180 mg), който е регистриран и е България, е Tarka на фармацевтичната фирма Abbott.

Използвани източници:

1. Chobanian A. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure - Complete Report. Hypertension 2003; 42:1206-1252 http://hyper.ahajournals.org

2. Mancia G. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J (2007) 28 (12): 1462-1536 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/28/12/1462.extract

3. Pepine C., Handberg-Thurmond E., Marks R. et al. Rationale and design of the International Verapamil SR/Trandolapril Study (INVEST): an Internet-based randomized trial in coronary artery disease patients with hypertension. J Am Coll Cardiol.;32:1228-1237 http://content.onlinejacc.org

4. Alleman Y., Fraile B., Lambert M. et al. Efficacy of the combination of amlodipine and valsartan in patients with hypertension uncontrolled with previous monotherapy: the Exforge in Failure after Single Therapy (EX-FAST) study. J Clin Hypertens 2008, 10: 185-194 http://onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1111/(ISSN)1751-7176

5. Rubio-Guerra A., Vargas-Robles H., Vargas-Ayala G., et al. The effect of trandolapril and its fixed-dose combination with verapamil on circulating adhesion molecules levels in hypertensive patients. Kidney Blood Press Res 2009; 32:106-109 http://content.karger.com/ProdukteDB/produkte.asp?Aktion=JournalHome&ProduktNr=224258

6. Bakris G., Molitch M., Hewkin A. et al. Differences in glucose tolerance between fixed-dose antihypertensive drug combinations in people with metabolic syndrome. Diabetes Care;29:2592–2597 http://care.diabetesjournals.org

7. Toto R., Tian M., Fakouhi C., et al. Effects of calcium channel blockers on proteinuria in patients with diabetic nephropathy. J Clin Hypertens (Greenwich) 2008; 10:761-769 http://onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1111/(ISSN)1751-7176