Пневмококови заболявания в Европа: системи за надзор и практики за ваксинопрофилактика



01/03/2012

Пневмококовите заболявания са инфекции, причинени от Streptococcus рneumoniae, които протичат с различни клинични изяви – остро възпаление на средното ухо, синуит, конюнктивит, бактериална пневмония.

Терминът инвазивна пневмококова инфекция се използва за по-тежки инвазивни заболявания, като бактериемия, сепсис, менингит и остеомиелит, при които бактерията може да бъде изолирана от нормално стерилно място. Пневмококовите заболявания са водеща причина за заболяемост и смъртност в Европа и в света, като застрашават най-често кърмачетата и малките деца (1, 2, 3).

Голяма част от пневмококовите заболявания са ваксинопредотвратими. Ваксинацията срещу S. рneumoniae в ранно детство е най-ефективната обществена здравна мярка за предотвратяване на пневмококовите заболявания, както сред ваксинираните (директен ефект), така и сред неваксинираните лица (индиректен ефект) (4).

През ноември 2011 Националният център по заразни и паразитни болести, със съдействието на фирма Pfizer, проведе научна експертна среща на тема: Пневмококови заболявания в Европа: системи за надзор и европейски практики във ваксинопрофилактиката.

На срещата присъстваха водещи български и чуждестранни специалисти в областта на ваксинопрофилактиката – епидемиолози, специалисти по инфекциозни болести, педиатри, микробиолози, както и представители на Министерство на здравеопазването.

Ваксинацията в Германия

Надзор на пневмококовите заболявания в Германия се извършва повече от 15 години и включва както клинични данни за регистрираните случаи, така и набиране на колекция от щамове стрептококи (основно S. рneumoniae и S. рyogenes), разказа проф. Maрк ван дер Линден от Националния референтен център за стрептококи на Германия (GNRCS).

От юни 2001 Постоянният имунизационен комитет на Германия (STIKO) препоръчва ваксинация с пневмококова конюгирана ваксина (PCV) на деца с повишен риск за инвазивни пневмококови заболявания, а от юли 2006 ваксинацията се препоръчва за всички деца под 2-годишна възраст, като одобрената ваксина е 7-валентната пневмококова ваксина (PCV7).

През 2009 година са лицензирани две по-високовалентни конюгирани ваксини: PCV10 и PCV13 (заменя напълно PCV7). В страната е въведена пълна реимбурсация на ваксинацията от всички здравноосигурителни компании (от декември 2007), като родителите имат възможност да изберат с коя ваксина да бъде имунизирано детето им.

Приетата имунизационна схема се състои от три дози, приложени на 2, 3 и 4-месечна възраст и една допълнителна доза на възраст 11-14 месеца, като ваксиналният обхват в Германия е 80-90% за деца на възраст до 2 години.

При проследяване на ефекта на PCV при децата до 2-годишна възраст, от въвеждането на масова ваксинация през 2006 година досега, се наблюдава намаление с 90% на съобщените случаи на инвазивни пневмококови заболявания, причинени от ваксиналните серотипове (намалението е при всички серотипове включени в PCV7), докато случаите, причинени от неваксинални серотипове (основно 1, 7F и 19A серотипове), се увеличават.

Ето защо, новите по-високовалентни ваксини, поради по-широкия си диапазон на въздействие, могат в голяма степен да подобрят крайния ефект от ваксинопрофилактиката на пневмококовите инфекции.

Констатираното значително увеличение на неваксиналните серотипове не може да бъде тълкувано еднозначно и да се интерпретира само като „заместване” на ваксиналните серотипове от неваксинални под влияние на провежданата имунизация с PCV.

В определена степен променящата се епидемиология на серотиповете е свързана и с подобряване на методите за диагностика, а оттам – с натрупване на нова информация и общо разширяване на познанията за пневмококите.

Пет години след въвеждането на препоръката за ваксинация на всички деца под 2-годишна възраст, случаите на заболявания, причинени от включените в PCV7 серотипове, са почти изчезнали.

Една година след въвеждането на по-високовалентните PCV първите резултати са видими, с по-малко регистрирани случаи, дължащи се на серотипове 1, 3 и 7F. Серотипове 5 и 6А са все още много рядко срещани във възрастовата група до 2 години.

Случаите, дължащи се на серотип 19А, са повече като трябва да се има предвид липсата на кръстосан имунитет спрямо него при приложението на PCV7 и PCV10. Освен това проучванията показват, че ваксинацията с пневмококова конюгирана ваксина е довела до драматично намаление на резистентните към макролиди изолати от деца с инвазивни пневмококови заболявания.

В България

В списъка на заразните и паразитни болести, които подлежат на задължителна регистрация, съобщаване и отчет (съгласно Наредба 21 от 2005) са включени дефинициите за бактериални менингити и менингоенцефалити (включително пневномококов) и за инвазивна пневмококова инфекция, според проф. Мира Кожухарова, Национален консултант по епидемиология.

Данните от анализа на заразната заболяемост в България показват тенденция за снижение на заболяемостта от неменингококови гнойни менингити и менингоенцефалити през последните години.

Тревожен е високият относителен дял на бактериалните менингити и менингоенцефалити (БММЕ) с неуточнена етиология, като повече от половината от регистрираните случаи не се уточняват етиологично.

Водещо място сред доказаните причинители на БММЕ заемат S. pneumoniae, като заболяемостта е най-висока при кърмачетата и при малките деца от една до четири години. Висок е относителният дял на пневмоковите менингити във възрастовата група над 50 години – 45% през 2010 г. Пневмоковите менингити също така са свързани и с най-висока смъртност и леталитет, регистрирани в групата на бактериалните менингити и менингоенцефалити.

Тези данни потвърждават, че въвеждането на задължителна имунизация срещу S. рneumoniae в България е било напълно обосновано – както поради директния ефект спрямо имунизираните лица, така и поради очаквания благоприятен индиректен ефект спрямо неимунизираното възрастно население.

От влизането в сила на Наредба 21 до днес в страната има регистриран само един случай на инвазивна пневмококова инфекция, което говори за слабости в клиничната и лабораторната диагностика на тези случаи и съответно - в надзора на тежките инвазивни заболявания.

Променени дефиниции

За подобряване на регистрацията, съобщаването и отчета на заразните болести и в изпълнение на Решенията на Европейската комисия, бяха направени промени в Наредба 21, които са в сила от юли 2011. Променени са дефинициите на случай, както за БММЕ, така и за инвазивна пневмококова инфекция:

Бактериални менингити и менингоенцефалити (БММЕ)

1. Хемофилус инфлуенце (Haemophilus influenzae) БММЕ

2. Пневмококов (S. pneumoniae) БММЕ

3. Стрептококов (Strepto-coccus group B) БММЕ

4. Други БММЕ

Клинични критерии

Менингит: всеки пациент със следните клинични симптоми: остро начало, висока температура, токсикоинфекциозен синдром, синдром на менингорадикулерно дразнене, главоболие, повръщане, преходна неврологична симптоматика

Менингоенцефалит: всеки пациент със следните клинични симптоми: менингорадикулерно дразнене, водеща неврологична симптоматика, парези и парализи, прояви на мозъчен оток, качествени и количествени промени в съзнанието до церебрална кома

Лабораторни критерии

Лабораторни критерии за потвърден случай

Пневмококов (S. pneumoniae) БММЕ (един от следните три критерия):

- Изолиране от ликвор и/или хемокултура на S. pneumoniae

- Доказване на нуклеинова киселина на S. pneumoniae в ликвора

- Доказване на антиген на S. pneumoniae в ликвора

Лабораторни критерии за вероятен случай на БММЕ:

- Наличие на характерни промени в ликвора

- Наличие на бактериални агенти при микроскопия на препарат от ликвор

Класификация на случаите

Възможен: НП (неприложимо)

Вероятен: Всяко лице, което отговаря на клиничните критерии и на лабораторните критерии за вероятен случай

Потвърден: Всяко лице, което отговаря на клиничните критерии и на лабораторните критерии за потвърден случай

Инвазивна инфекция, пневмококова (Streptococcus pneumoniae)

Клинични критерии: Неприложимо за целите на надзора

Лабораторни критерии (поне един от следните три критерия):

- Изолиране на S. pneumoniae от проба от място, което нормално е стерилно

- Доказване на нуклеинова киселина на S. pneumoniae в проба от място, което нормално е стерилно

- Доказване на антиген на S. pneumoniae в проба от място, което нормално е стерилно

Епидемиологични критерии: НП

Класификация на случаите

Възможен: НП

Вероятен: НП

Потвърден: Всяко лице, което отговаря на лабораторните критерии

Освен взетите мерки за подобряване на надзора на БММЕ, е необходимо да се подобри и етиологичната им диагностика, поради големия брой регистрирани случаи с неуточнен причинител.

Задължителна имунизация срещу S. pneumoniae

От април 2010 в Имунизационния календар на България беше въведена задължителна имунизация за кърмачета и малки деца срещу S. pneumoniae. Приетата имунизационна схема е от три дози на 2, 3 и 4-месечна възраст и една допълнителна доза на 12 месеца (не по-рано от шест месеца след третия прием).

Това е една подходяща и навременна мярка, предвид водещото място на S. pneumoniae сред доказаните причинители на БММЕ и високата заболяемост при децата до четири години, както и високият относителен дял на пневмококовите менингити при възрастните над 50 години.

BulSTAR

Ролята на BulSTAR* в надзора на етиологията и лекарствената резистентност при пневмококовите заболявания представи проф. Тодор Кантарджиев, Национален консултант по микробиология. В BulSTAR участват, както лаборатории към Университетските болници, така и към МБАЛ, СБАЛ, РЗИ, а също и частни лаборатории на територията на цялата страна (общо 145 през 2009)

Данните на BulSTAR за 2010 година показват, че в етиологичната структура на изолатите от храчки при амбулаторни пациенти преобладават S. pneumoniae (39.6%), следвани от S. aureus (17.4%).

При пациенти от болници относителният дял на S. pneumoniae също е висок – 37.4%. Изолатите от ликвор и хемокултури съответно са 15.6 и 1.7%. Пеницилин-нечувствителните S. pneumoniae за периода 2002-2009 г. са между 37.7% (2004) и 21.6% (2008).

Съществуват редица проблеми пред набирането на колекции от причинители на ваксино-предотвратими инвазивни инфекции: трудности при взимането на материали за изследване, необходимост от специални условия за изолация и за съхранение на събраните изолати, както и високата цена на серумите за серотипиране.

С цел да бъде представено пред-ваксиналното състояние, за периода юни 2009–декември 2010 са събрани 36 инвазивни пневмококови изолата, изпратени от 14 болници в страната. 16 от изолатите са при деца до пет години, а 20 изолата са при деца над пет години и възрастни.

Серотиповото разпределение по възрастови групи показва, че при децата до 5-годишна възраст преобладават серотипове 19F, 1 и 4. Освен това е изследвана и резистентността на изолати от средното ухо, като пеницилин-нечувствителните S. pneumoniae са 52% (резистентните и интермедиерни към пеницилин изолати са сътветно 12 и 40%), висока е и резистентността към trimethoprim/sulfamethoxazole – 56%, и към erythromycin – 44%.

Серотиповото разпределение на инвазивните S. pneumoniae, изолирани от пациенти от всички възрасти преди ваксиналния пeриод (1995-2010 г.), показва, че в България преобладават серотиповете 3, 19F, 6В, 1, 9V, 14, 7F, 19A, според доц. Лена Сечанова от катедра Медицинска микробиология към МУ-София.

Проучванията при деца до 5-годишна възраст на 67 инвазивни щама показаха преобладаването на серотипове 19F, 23F, 6B, 14, като съответно потенциалното покритие на пневмококовите ваксини е 64.2% за PCV7, 79.1% за PCV10 и 89.6% за PCV13.

При деца до 5 години с остър среден отит най-често се изолират серотипове 19F, 6B, 19A и др., а серотиповото покритие е 62.9% за PCV7, 65.7% за PCV10 и 84.8% за PCV13.

Освен това, PCV13 показва най-висок процент на серотипово покритие при пеницилин-резистентните S. pneumoniae – 92.9%, както и при еритромицин-резистентните пневмококи – 95.4%.

Тези резултати показват, че въвеждането на пневмококови конюгирани ваксини с по-широко серотипово покритие ще доведе не само до намаляване на заболяемостта от пневмококови инфекции, но и до ограничаване на разпространението на резистентни към антибиотици щамове S. pneumoniae.

Още международен опит

Проучванията в редица страни показват, че след въвеждането на 7-валентната пневмококова ваксина значително намаляват случаите на инвазивни заболявания, причинени от ваксиналните серотипове при деца до 2 години, съществуват доказателства и за изграждането на колективен имунитет при деца на 2-4 години и при тези над 5-годишна възраст, според д-р Лаура Йорк от Pfizer.

В Италия, след масовата ваксинация с PCV7 (43% имунизирани новородени през 2003 83% през 2004), хоспитализациите при деца до 2 години за всички случаи на пневмония намаляват с 15.2%, а за пневмококовите пневмонии - със 70.5%.

Доказана е ефективността на ваксината при случаите на остър среден отит – в САЩ за периода от 1997 до 2004 амбулаторните посещения намаляват с 42.7%, а предписаните антибиотици по повод остри отити с 41.9%.

Въпреки добрите резултати, предизвикателствата към науката продължават, тъй като с намаляването на ваксиналните серотипове се появи „ефектът на заместването” им и увеличаване на заболяванията, дължащи се на невключени във ваксината щамове.

Ето защо през 2009 беше регистрирана 13-валентна конюгирана ваксина (PCV13), която съдържа освен капсулните полизахариди, включени в PCV7, още шест допълнителни полизахарида (1, 3, 5, 6А, 7F, 19А).

Всеки серотип в PCV13 е конюгиран с носещ белтък CRM197. Този белтъчен носител се използва в конюгираните ваксини повече от 20 години. Препоръчаните имунизационни схеми са 2+1 дози (на 2, 4 и 12-месечна възраст) и 3+1 дози (на 2, 3, 4 и 12 месеца).

И при двете схеми на ваксинация са достигнати защитни стойности на титрите на антителата срещу всички, включени във ваксината серотипове. Проведени са проучвания при деца, ваксинирани с PCV7 или PCV13 по схемата 2+1 и получили PCV13 на 3.5-годишна възраст. B-клетките на имунната памет са измерени преди и един месец след прилагането на PCV13.

Резултатите показват наличието на имунна памет за новите серотипове. Важно е да се отбележи, че PCV13 създава силен имунен отговор срещу серотип 19A след първичната имунизация и още повече след бустерната доза, за разлика от PCV7 и PCV10, които не изграждат имунитет срещу този полирезистентен и инвазивен серотип.

Кърмачетата и децата, започнали имунизация с PCV7, могат във всеки един момент от схемата да преминат към PCV13, тъй като в двете ваксини се съдържат седем еднакви серотипа и се използва идентичен носещ белтък.

Във Франция, при деца с висок риск от инвазивни заболявания се препоръчва, ако схемата с PCV7 е завършена, да се приложат две допълнителни дози PCV13 между 16 и 24-месечна възраст. Когато схемата с PCV7 не е завършена се преминава директно към PCV13 и се поставя една допълнителна доза между 16 и 24 месеца.

В САЩ е препоръчана допълнителна доза PCV13 за децата от две до четири години, което води до значително намаление на инвазивните заболявания, причинени от включените серотипове – от 11.1 до 4.8 на 100 000, докато заболяванията, причинени от серотип 19A, намаляват от осем до 2.4 на 100 000.

Проучване, проведено във Франция, показва намаляване на назофарингеалното носителство на серотипове 19A, 7F и 6C, което съответно води до намаляване на предаването и разпространението на тези серотипове.

През октомври 2011 Европейската комисия одобри PCV13 за активна имунизация при възрастни на 50 и повече години. PCV13 осигурява имунологичните предимства на конюгираните ваксини и може да се препоръча на възрастни хора без значение дали вече са имунизирани или не с PPV23.

Поставени въпроси и отговори на лекторите

Взаимозаменяеми ли са пневмококовите ваксини? Докато преминаването от PCV7 на PCV13 е доказано ефективно и безопасно, все още не е достатъчно проучена замяната на PCV10 с PCV13. Поради тази причина засега се препоръчва започната схема с PCV10 да се довърши със същата ваксина, макар че вече има практически опит в някои страни със замяна на ваксините от лекуващите лекари.

Да се ваксинират ли възрастни пациенти с PCV13, ако вече имат поставена PPV23? Проведени са проучвания, които показват добър имунен отговор след приложението на PCV13 при възрастни, ваксинирани с PPV23. На неимунизираните лица, се препоръчва поставянето първо на PPV13 и след това, ако е необходимо на PPV23.

Мнения

Доц. д-р Анелия Буева, национален консултант по детски болести: Има необходимост от ваксинация с 13-валентна ваксина на децата от рискови групи, родени преди 2010, с цел осигуряване на максимална защита срещу пневмококови инфекции. Изготвено е и писмено становище до Министерство на здравеопазването за осигуряване на безплатна ваксина за децата с нефротичен синдром.

Доц. д-р Атанас Мангъров, Специализирана болница за активно лечение на инфекциозни и паразитни болести (СБАЛИПБ) “Проф.Ив.Киров” - София: Хонконг е едно от малкото места, където PCV10 директно е заменена с PCV13, без да се променя схемата за имунизация. Проучванията там показват, че се постига достатъчно добър имунен отговор и минимална вероятност за нежелани реакции.

Д-р Теодора Георгиева

Национален център по заразни и паразитни болести - София

* Националната система за надзор на етиологичната структура на инфекциите, бактериалната резистентност и антибиотичната консумация в България –BulSTAR (Bulgarian Surveillance Tracking of Antimicrobial Resistance)

BulSTAR е система за постоянно и систематично събиране, анализ и интерпретиране на данни за етиологичната структура и бактериалната резистентност на клинично значими микроорганизми, изолирани във над 150 микробиологични лаборатории на територията на България.

BulSTAR цели да стимулира локалния мониторинг на лекарствената резистентност и антибиотичната употреба, с цел изработването на антибиотична стратегия и политика за лечение и профилактика в лечебните заведения.

** Източник за графиките: Система за надзор на пневмококовите болести в България, проф. Мира Кожухарова

Използвани източници:

1. European Centre for Disease Prevention and Control. Pneumococcal infection www.ecdc.europa.eu/en/healthtopics/pneumococcal_infection/Pages/index.aspx

2. World Health Organization. Acute Respiratory Infections Streptococcus pneumoniae, Update September 2009

3. Pink book. Chapter 16: Pneumococcal Disease, 12th Edition, April 2011)

4. European Centre for Disease Prevention and Control. Factsheet for health professionals www.ecdc.europa.eu/en/healthtopics/pneumococcal_infection/basic_facts/Pages/health_professionals.aspx