Перорална тромбопрофилактика след ставно протезиране



01/03/2012

Най-новите перорални антикоагуланти – dabigatran etexilate (директен инхибитор на тромбина, фактор IIa), rivaroxaban и apixaban* (инхибитори на фактор Ха), са одобрени в Европа за превенция на венозен тромбоемболизъм (ВТЕ) след планово протезиране на коленна или тазобедрена става (1).

Инхибиторите на тромбина (като dabigatran) блокират медиираната от тромбин конверсия на фибриногена във фибрин, която води до тромбообразуване и тромбин-медиирана активация на факторите V и VIII.

Инхибиторите на фактор Ха (rivaroxaban и apixaban) блокират конверсията на протромбина в тромбин чрез протромбиновия комплекс (комплексът фактор Ха - фактор Va, свързани върху повърхността на активираните тромбоцити).

Heparin таргетира тромбин и фактор Ха в еднаква степен; нискомолекулните хепарини (LMWH - low-molecular-weight heparin) блокират фактор Ха в по-голяма степен oт тромбина, a fondaparinux се свързва само с фактор Ха. Антагонистите на Vit K (като warfarin) намаляват нивата на фактори II, VII, IX и X, както и на протеини С и S.

Доказателствено базираните стандарти препоръчват антикоагулантна тромбопрофилактика с LMWH или fondaparinux, приложени подкожно, или с перорални антикоагуланти (warfarin, dabigatran, rivaroxaban или abixaban), които да се приемат за период от поне 10 дни след протезиране на колянна става и до 35 дни след протезиране на тазобедрена става.

За разлика от LMWH и fondaparinux, dabigatran, rivaroxaban и apixaban могат да се приемат през устата и не налагат мониториране на коагулацията и съответното адаптиране на дозата, както е при терапия с warfarin (поддържане на INR 2.5).

Клинични изпитвания

Dabigatran е изследван за превенция на ВТЕ в четири фаза 3 рандомизирани и контролирани проучвания с общо 8185 пациенти след протезиране на коленна или тазобедрена става. В две от проучванията за тазобедрено протезиране са били приложени dabigatran или enoxaparin за период от 28-35 дни, а в изследванията за коленно протезиране - съответно за 10-14 дни.

Резултатите показват, че dabigatran в доза 150 или 220 mg веднъж дневно е бил еднакво ефективен с enoxaparin 40 mg веднъж дневно за превенция на ВТЕ и обща смъртност след тазобедрено протезиране.

При болните с коленно протезиране, dabigatran 150 или 220 mg веднъж дневно е бил еднакво ефективен с enoxaparin 40 mg веднъж дневно, но по-малко ефикасен от enoxaparin 30 mg два пъти дневно за превенция на ВТЕ и обща смъртност.

Rivaroxaban е проучван за превенция на ВТЕ в четири фаза 3 рандомизирани контролирани проучвания (програмата RECORD), които обхващат 12 729 пациенти с протезиране на колянна или тазобедрена става. В двете проучвания за тазобедрено протезиране, медикаментът е приложен за 31-39 дни, а в тези за коленно – за 10-14 дни.

След тазобедрено протезиране, rivaroxaban 10 mg веднъж дневно е бил с предимство пред enoxaparin 40 mg веднъж дневно за превенция на ВТЕ и обща смъртност.

При пациентите с коленно протезиране, rivaroxaban 10 mg веднъж дневно също е бил с предимство пред enoxaparin 40 mg веднъж дневно за превенция на ВТЕ и обща смъртност.

Безопасност

Следоперативното кървене е значим проблем след ставно протезиране. Тъй като в различните проучвания са използвани различни дефиниции за „значимо кървене”, сравнението на резултатите е трудно.

За избягване на риска за кървене при приложение на новите перорални антикоагуланти, трябва да се имат предвид следните променливи:

1. Дозировка:

- dabigatran – при пациенти >75 години, креатининов клирънс 30-50 ml/min и такива на терапия с amiodarone или verapamil, да се прилага дозировка от 150 mg дневно; при всички останали пациенти да се прилага доза от 220 mg дневно

- rivaroxaban – да се прилага дозировка от 10 mg дневно

2. Мониториране на коагулацията – не е необходимо

3. Противопоказания:

- dabigatran е противопоказан при болни на терапия с quinidine, ketokonazole или rifampicin

- rivaroxaban е противопоказан при пациенти на терапия с ketoconazole, itraconazole, ritonavir или rifampicin

4. Бъбречна функция – преди започването на терапия с новите антикоагуланти е необходимо да се изчисли клирънса на креатинина:

- dabigatran е противопоказан при клирънс на креатинина <30 ml/min

- rivaroxaban е противопоказан при клирънс на креатинина <15 ml/min

5. Инвазивни процедури:

- профилактичните дози dabigatran и rivaroxaban трябва да се спрат 24-48 часа преди инвазивни процедури

- ако рискът за кървене е висок, е необходимо измерване на активираното парциално тромбопластиново време (aPTT) или протромбиново време (PT); нормални стойности на aPTT при терапия с dabigatran и нормално PT при терапия с rivaroxaban, показват липса на резидуален антикоагулантен ефект

6. Поведение при възникване на кръвоизлив:

- спиране на медикамента

- към момента липсва специфичен антидот на dabigatran и rivaroxaban; трансфузията на тромбоцити и прясно замразена плазма (FFP) може да е от полза при кървене, но най вероятно няма да неутрализира антикоагулантния ефект на медикаментите. При животозастрашаващ кръвоизлив, може да се приложи рекомбинантен активиран фактор VII (rVIIa) или концентрат на активиран протромбинов комплекс

- извършването на диализа или хемофилтрация с филтър от въглен може да отстрани dabigatran от циркулацията

7. Напреднала възраст и бъбречно увреждане

Dabigatran и rivaroxaban се излъчват през бъбреците, поради което трябва да се прилагат с повишено внимание при болни с бъбречно увреждане. Dabigatran e противопоказан при клирънс на креатинина <30 ml/min.

Той трябва да се прилага в доза 150 mg дневно при пациенти >75 години или при стойности на клирънса на креатинина 30-50 ml/min. Всички останали пациенти трябва да се лекуват с доза 220 mg веднъж дневно. Rivaroxaban е противопоказан при клирънс на креатинина <15 ml/min.

Лекарствени взаимодействия

- dabigatran е противопоказан при болни на терапия с quinidine или ketoconazole (мощни инхибитори на P-гликопротеин мембранния транспортер), тъй като те увеличават плазмената му концентрация. Той трябва да се избягва при пациенти на лечение с rifampicin (мощен индуктор на P-гликопротеин мембранния транспортер), тъй като това намалява плазмената му концентрация.

Dabigatran трябва да се прилага в доза 150 mg веднъж дневно при болни на терапия с amiodarone или verapamil (умерено силни инхибитори на P-гликопротеина), макар че dabigatran e изследван при пациенти с предсърдно мъждене на терапия с amiodarone 300 mg дневно без данни за неблагоприятни странични ефекти. Към момента не са установени взаимодействия между dabigatran и clopidogrel или цитохром P450 системата.

- rivaroxaban трябва да се избягва при пациенти на терапия с мощни инхибитори на цитохром P450 3A4 и P-гликопротеин, като азолови противогъбични препарати (например ketoconazole и itraconazole) и протеазни инхибитори (например ritonavir), тъй като те увеличават плазмената му концентрацията. Rivaroxaban не трябва да се използва и при болни на лечение с rifampicin, който той индуцира силно цитохром P450 3A4 и P-гликопротеин и намалява с около 50% нивата на медикамента.

Инвазивни процедури

Профилактичните дози dabigatran и rivaroxaban трябва да се спрат 24-48 часа преди инвазивни процедури, като точното време се определя от вида на интервенцията и свързания с нея риск за кървене. Нормалното aPTT или ТТ (thrombin time, тромбиново време) - за dabigatran и нормално PT (за rivaroxaban) са показатели за липса на резидуален антикоагулантен ефект.

Поведение при кървене

Въпреки че към момента липсват специфични антидоти за dabigatran и rivaroxaban, леко кървене може да се повлияе от механична компресия. При по-сериозно кървене от полза са инфузията на FFP (fresh-frozen plasma, прясно замразена плазма) и тромбоцитен концентрат, но като цяло на тях не може да се разчита за пълно антагонизиране на антикоагулантния ефект на тези медикаменти.

Приложението на rFVIIa (рекомбинантен активиран фактор VII) или концентрат на активиран протромбинов комплекс може да е от полза при масивно и животозастрашаващо кървене, но тяхната ефективност в този случай не е доказана.

Диализата или хемофилтрацията с филтър от въглен може да отстрани dabigatran от циркулацията, но тези методи са неефективни за rivaroxaban, тъй като той се свързва във висок процент с плазмените протеини.

Клинично приложение

Dabigatran или rivaroxaban са правилен избор за продължителна тромбопрофилактика след ставно протезиране. Dabigatran се приема перорално в дневна доза от 150 или 220 mg, като терапията се започва с половината дозировка (75 или 110 mg) 1-4 часа след оперативната интервенция.

Rivaroxaban се прилага перорално в доза от 10 mg, като първоначалният прием е 6-8 часа след операцията. Терапията трябва да продължи 28-35 дни (след тазобедрено протезиране) и 10-14 дни (след коленно протезиране). Приемът на храна и инхибиторите на протонната помпа (PPI) не влияят на абсорбцията на двата антикоагуланта.

При терапия с dabigatran или rivaroxaban не се налага мониториране на коагулацията. Dabigatran удължава aPTT и TT, докато rivaroxaban удължава PT.

Ефектът върху хемостазните показатели не е линеен и като се има предвид краткият полуживот на антикоагулантите, крайните ефекти зависят от времето на вземането на кръвта спрямо времето на последната дозировка.

Apixaban – нов перорален антикоагулант

През 2011 Европейската комисия одобри apixaban – перорален директен инхибитор на фактор Ха, за превенция на венозен тромбемболизъм (ВТЕ) при възрастни пациенти след протезиране на коленна или тазобедрена става.

Положителното становище на регулаторния орган е базирано на резултати от клиничните проучвания ADVANCE-2 и ADVANCE-3, които показаха, че apixaban 2.5 mg два пъти дневно е по-ефективен от enoxaparin 40 mg веднъж дневно за превенция на ВТЕ без увеличение на риска за кървене. Препоръчителната продължителност на терапията е 32-38 дни (след тазобедрено протезиране) и 10-14 дни след коленно протезиране.

Apixaban е третият нов перорален антикоагулант, заедно с dabigatran и rivaroxaban, който е регистриран за превенция на ВТЕ.

Към момента няма достатъчно проучвания, които директно да сравняват ефектите на трите антикоагуланта. Резултатите от RECORD и ADVANCE показват, че ефективността на rivaroxaban е малко по-добра, но от друга страна apixaban е свързан с по-нисък риск за кървене.

Тези разлики най-вероятно се дължат на разликата в началото на терапията – rivaroxaban е приложен 6-8 часа след операцията, а apixaban – след 18 часа. Доказано е, че колкото по-рано в следоперативния период се започва антикоагулантната терапия, толкова по-нисък е рискът за ВТЕ, но е по-голяма вероятността от кървене.

Apixaban е единственият нов перорален антикоагулант, който може да се приложи след период от 12-24 часа след операцията, което дава възможност за стабилизиране на пациента, преди започването на терапията. (ИТ)

* rivaroxaban е регистриран с търговското име Xarelto на Bayer

dabigatran е регистриран с търговското име Pradaxa на Boehringer Ingelheim

apixaban e регистриран с търговското име Eliquis на Pfizer/Bristol-Myers Squib

За допълнителна информация:

Нови перорални антикоагуланти в ортопедията и хирургията MD 2010, бр. 6, септември www.spisaniemd.bg

Венозен тромбоемболизъм – рискови фактори и профилактика MD 2010, бр. 2, март

Pradaxa – нов перорален антикоагулант за превенция на венозна тромбоза след ставно протезиране MD 2009, бр. 3, май

Xarelto с предимства пред enoxaparin при ставно протезиране MD 2009, бр. 1, февруари

Pradaxa MD 2008, бр. 2, март

Използвани източници:

1. Eikelboom J. et Weitz J. New oral anticoagulants for thromboprophylaxis in patients having hip or knee arthroplasty BMJ 2011; 342: c7270 www.bmj.com

2. Bristol-Myers Squibb Press Release May 2011. Eliquis (apixaban) approved in Europe for preventing venous thromboembolism after elective hip or knee replacement www.bms.com