Montelukast е ефективна терапевтична алтернатива при алергичен ринит и бронхална астма



01/03/2012

Левкотриен-рецепторният антагонист montelukast* (като Spirokast, Zentiva, част от Sanofi-Aventis), приложен самостоятелно или като част от комбинирана терапия, е ефективна терапевтична алтернатива за пациентите с алергичен ринит. При болните с бронхиална астма (БА) Spirokast води до подобрение на дихателната функция; съдейства като допълнителна терапия за купиране на пристъпите и за намаление на предизвикания от физическо усилие бронхоспазъм.

Алергичен ринит

Алергичният ринит (аllergic rhinitis - AR) засяга все по-голяма част от хората и значително влошава качеството на живота. В САЩ AR е класифициран като водещо хронично респираторно заболяване и като втора причина за хронични заболявания (1).

Характерните симптоми на алергичния ринит са ринорея, назална конгестия, кихане и сърбеж, понякога има главоболие, постназален дренаж. При част от пациентите се наблюдават хъркане, нарушения на съня, уморяемост, нарушена сексуална функция (2).

Лечението на AR води до овладяване на специфичните алергични симптоми, като подобрява цялостното качество на живот и намалява честотата и/или тежестта на редица коморбидни състояния като астма, риносинуит, дисфункция на евстахиевата тръба и otitis media, алергичен конюнктивит, нарушенията на съня и може да се отрази благоприятно върху сексуалната функция (3).

Има редица препоръки за стъпаловиден подход при лечението на AR. Две често използвани и доказали се в практиката указания са Practice Parameter recommendations и ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) (4, 5).

И в двете клинични ръководства подходът се определя от сезонността, продължителността и/или тежестта на заболяването. Включено е и приложението на различни групи медикаменти – перорални антихистамини и деконгестанти, интраназални деконгестанти, интраназални кортикостероиди, стабилизатори на мастоцитите, антихолинергични медикаменти за интраназално приложение.

В нито едно от указанията, Н1-антихистамините от първо поколение не се препоръчват за приложение при AR. Второ поколение H1-антихистамините могат да се използват като първа линия на терапия при лек до умерено тежък AR, но не са ефективни при лечението на назалната конгестия.

За повлияването на този симптом се прилагат перорални деконгестанти в комбинация с перорални антихистамини, но пациентите трябва да се наблюдават за редица странични ефекти: повишено артериално налягане, палпитации, тремор, нарушения на съня.

Освен това, тези медикаменти изискват повишена предпазливост при болни с аритмия, исхемична болест на сърцето, хипертония, хипертиреоидизъм, глаукома, диабет и дисфункция на пикочния мехур с уринна ретенция.

Локалната употреба на интраназални деконгестанти се ограничава до 10 дни, тъй като по-продължителното им приложение може да доведе до тахифилаксия (rhinitis medicamentosa) – медикаментозно индуциран ринит.

Интраназалните кортикостероиди (дълго време приемани за златния стандарт при лечението на AR) често са необходими при умерено тежък или тежък алергичен ринит, като ефективно повлияват както симптомите на ринита, така и свързаните с него алергични очни прояви.

Стабилизаторите на мастоцитите са безопасни, но обикновено са по-малко ефективни от антихистамините и назалните кортикостероиди и имат по-скоро профилактична роля.

Антихолинергичните спрейове намаляват ринореята и постназалния дренаж, които не са се повлияли от други медикаменти, но нямат ефект върху останалите симптоми на AR.

Другият клас медикаменти, показани за лечение на AR, са левкотриен-рецепторните антагонисти (leukotriene-receptor antagonist - LTRA), към които принадлежи и montelukast.

Фармакология на montelukast

Montelukast е мощен и високоселективен антагонист на тип 1 цистеинил левкотриеновите (CysLT) рецептори, като афинитетът му за свързване с тях е два пъти по-голям, отколкото на естествения лиганд (6).

Левкотриенитe LTC4, LTD4, LTE4, означавани с общото наименование цистеинил левкотриени (cysteinyl leukotrienes - CysLTs), са деривати на арахидоновата киселина, които се синтезират и освобождават от имуноцитите в респираторната мукоза при наличието на алерген.

Цистеинил левкотриените са мощни медиатори на възпалението, водещи до освобождаване и на други инфламаторни субстанции, до повишена продукция на мукус, оток на мукозата поради увеличен съдов пермеабилитет и поради нарастване на кръвотока през лигавицата.

Montelukast e високоселективен LTRA за перорално приложение. Той инхибира физиологичното действие на LTD4 върху CysLT1 рецептора, без да притежава никаква активност на агонист на тези рецептори.

Медикаментът бързо се резорбира след перорален прием, метаболизира се чрез чернодробните цитохром P450 (CYP) 3A4 и 2CP ензими, с мощно инхибиране на P450 2C8. Екскрецията е почти изцяло чрез билиарната система. Фармакокинетиката е сходна при мъжете и жените, при по-младите и по-възрастните пациенти.

В проучвания за лекарствени взаимодействия препоръчаната доза на montelukast не е имала клинично значими ефекти върху фармакокинетиката на следните медикаменти: theophylline, prednisone, prednisolone, орални контрацептиви, digoxin и warfarin.

Ефективност на montelukast при алергичен ринит

Ефективността на montelukast – като монотерапия, в комбинация с второ поколение антихистамин и с/без интраназални кортикостероиди, при лечението на AR се изследва усилено през последните няколко години (7).

Резултатите oт няколко големи, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания показват статистически значимо подобрение на симптомите на AR при лекуваните с montelukast, в сравнение с приема на плацебо.

Терапията с montelukast подобрява качеството на живота (health-related quality of life - HRQL) при пациентите с персистиращ алергичен ринит, показаха данните от двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване (8).

Участниците са 70 (46 в терапевтичната група, на които е приложен montelukast 10 mg) с персистиращ алергичен ринит, диагностициран преди поне две години. За оценка на HRQL при двете групи е използван стандартизиран въпросник за симптомите на риноконюнктивита (Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire - RQLQ).

Резултатите показват по-голямо намаление на цялостния RQLQ скор при пациентите, които получават montelukast, в сравнение с плацебо-групата (р<0.001).

При съпоставяне на стойностите в началото на проучването и в края на първия месец, при терапевтичната група е отчетено статистически значимо подобрение на: съня, проявите на алергичния ринит, активностите, ограничени от назални или очни симптоми, както и на цялостния скор.

Получените резултати от три отделни клинични изпитвания сочат, че montelukast повлиява нощните симптоми (трудности при заспиването, събуждaния през нощта, назална конгестия при събуждане) по-ефективно, отколкото антихистамините.

Данните от проучвания, оценяващи ефективността на montelukast, приеман като монотерапия, или в комбинация със cetirizine или loratadine, също демонстрират предимствата на терапията с LTRA.

Изследване на Meltzer и сътр. показа, че едновременният прием на montelukast и loratadine води до сигнификантно подобрение на симптомите, оценени чрез дневници на пациентите и чрез RQLQ, в сравнение с плацебо или със самостоятелното приложение на всеки един от тези медикаменти (9).

В проведено от Kurowski и сътр. клинично проучване комбинираната терапия с montelukast и cetirizine демонстрира допълнителни предимства при понижение на скора за активността на заболяването, в сравнение с монотерапията (10).

В друго клинично изпитване комбинацията на montelukast с loratadine също е довела до подобрение на симптомите на AR, при съпоствяне с монотерапията, но тази тенденция не е достигнала статистическа значимост (11).

Резултатите от проучвания, сравняващи интраназални кортикостероиди с монотерапия с montelukast, показват, че кортикостероидите по-ефективно поялияват дневната и нощната симптоматика (12).

Но когато ефективността на интраназалните кортикостероди се съпостави с тази на комбинираната терапия с montelukast и антихистамини, резултатите варират както според вида на използвания антихистамин (cetirizine или loratadine), така и според вида на интраназалния кортикостероид (fluticasone, budesonide или mometasone).

В едно от проучванията, сравняващи fluticasone с комбинацията montelukast/loratadine, и при двете групи е имало подобрение на дневните симптоми на AR, в сравнение с плацебо, но fluticasone е бил по-ефективен при контролиране на нощнaта симптоматика (13).

Комбинираното перорално приложение на montelukast и cetirizine обаче е също толкова ефективно, колкото и монотерапията с интраназален кортикостероид - mometasone при пациентите с алергичен ринит или budesonide при болните със сезонен AR и с астма (14). Oсвен това, добавянето на montelukast към антихистамините и интраназалните кортикостероиди осигурява допълнително предимство при болните с AR.

Montelukast осигурява статистически значимо облекчение на симптомите на персистиращия алергичен ринит, показаха данните от друго клинично изпитване (15).

При получаващите LTRA симптомите на алергичния ринит са редуцирани по време на лечението, в сравнение с плацебо групата (р<0.001). Терапията с montelukast е довела и до позитивно повлияване на резултатите от RQLQ.

Комбинираното приложение на montelukast и desloratadine или levocetirizine е асоциирано със значимо по-ефективно повлияване на симптомите на персистиращия AR, отколкото монотерапията с тези медикаменти (16).

Бронхиална астма

Левотриен-рецепторните антагонисти (LTRA), какъвто е montelukast, са неизменна част от терапията на бронхиалната астма. Според последната ревизия на указанията на GINA (Global Initiative for Asthma Management and Prevention www.ginasthma.com) от декември 2009 година, стъпаловидният подход за контрол на астмата при възрастни и деца над пет години е:

- Стъпка 1: инхалаторен бързодействащ бета2-агонист (short-acting beta2-agonist – SABA) при нужда

- Стъпка 2: ниска доза инхалаторен кортикостероид (ICS) или левкотриен рецепторен антагонист (LTRA)

- Стъпка 3: ниска доза ICS плюс дългодействащ бета2-агонист (LABA) или средна/висока доза ICS, или ниска доза ICS плюс LTRA, или ниска доза ICS плюс теофилин с удължено освобождаване

- Стъпка 4: средно висока доза ICS плюс LABA или LTRA, или теофилин с удължено освобождаване

- Стъпка 5: перорален кортикостероид (най-ниската доза) или анти-IgE лечение

При децата на възраст <5 години GINA препоръчва:

- Стъпка 1: инхалаторен бързодействащ бета2-агонист при нужда

- Стъпка 2: ниска доза ICS или LTRA

- Стъпка 3: удвояване на дозата на ICS или ниска доза ICS плюс LTRA

Подобрение на дихателната функция при прием на montelukast

Приложението на montelukast води до подобрена функция както на главните, така и на периферните дихателни пътища още на първия месец от терапията, показаха резултатите от проведено в Испания клинично проучване (17).

Дихателната функция е изследвана чрез импулсна осцилометрия (impulse oscillometry – IOS), която е по-чувствителна от рутинно използваната спирометрия.

Парентерално или перорално приложените медикаменти, като например montelukast, които се резорбират в системното кръвообращение, достигат не само до главните, но и до периферните дихателни пътища, където трудно се постига активна концентрация на инхалаторните лекарствени форми.

Целта на изследователите е да определят ефекта на перорално приложения montelukast върху дихателната функция при деца с БА. Участниците са 23 с БА, които са с позитивен бронходилататорен отговор, оценен чрез спирометрия и осцилометрия. Те са приемали montelukast през устата за четири седмици, след което са изследвани отново.

При децата, лекувани с montelukast, е настъпило статистически значимо подобрение на всички оценени чрез IOS функционални показатели, с изключение на експираторния поток.

При контролната плацебо-група не е отчетена промяна на извършените чрез IOS измервания на дихателната функция, но е настъпило сигнификантно влошаване на експираторния поток.

Терапията с montelukast е асоциирана с подобрение на показателите от функционалното изследване на дишането и с понижение на стойностите на еозинофилния катионен протеин (eosinophil cationic protein - ECP), който е маркер за възпаление на дихателните пътища, показаха резултатите от двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, публикувани в списание Annals of Allergy, Asthma and Immunology (18).

Участниците са 21 деца на възраст 9-18 години с лека до умерена БА. Те са рандомизирани да приемат montelukast (5 или 10 mg) или плацебо всеки ден в продължение на осем седмици.

Симптомите на БА и употребата на albuterol са оценявани два път дневно. Измервания на издишания NO, спирометрия, и IOS са извършени в началото на изследването и на 2-та, 4-та, 6-та и 8-ма седмица. Стойностите на циркулиращите еозинофили и на серумния ECP са определени в началото на изследването и на осмата седмица.

При лекуваните с montelukast всички измерени показатели са били сигнификантно подобрени, в сравнение с получавалите плацебо. При децата, приемали montelukast, стойностите на ECP на осмата седмица са били значително по-ниски, отколкото в плацебо-групата.

При терапевтичната група е наблюдавана и тенденция за намалена употреба на albuterol през деня и през нощта, но тя не е достигнала статистическа значимост.

Подобрен терапевтичен резултат при пристъп на бронхиална астма

Еднократният прием на 4 mg montelukast, приложен заедно с краткодействащ бронходилататор (short acting bronchodilators – SABA), е асоцииран с подобрен терапевтичен резултат при децата с лек до умерено тежък пристъп на БА, показаха резултатите от друго клинично проучване (19).

В уринни проби на пациентите с БА се установяват повишени нива на цистеинил левкотриени, особено по време на пристъп. Въпреки че LTRA са включени в препоръките за контролиращо лечение на астма, няма указания за тяхната употреба по време на пристъп.

Целта на настоящето проучване е да оцени ефективността и безопасността на montelukast таблетка от 4 mg, добавен към SABA, като първоначално лечение при деца на възраст от две до пет години (n=51), които са с лек или умерено тежък пристъп на БА. Участниците са получили montelukast или плацебо, в допълнение към инхалаторния salbutamol, и са проследени за период до четири часа.

Определени са показател за белодробната функция (pulmonary index score, изчислен на базата на дихателната честота, наличието или не на обструкция, съотношението между инспириум и експириум и наличието на тираж), дихателната и сърдечната честота, преди започване на терапията и по време на четиричасовия период след приложението на медикаментите.

Стойностите на показателя за белодробна функция, както и на дихателната честота са били сигнификантно по-ниски в групата на montelukast, в сравнение с плацебо-групата, още на 90-ата минута (р=0.01). Tази разлика е персистирала на 2-ия, 3-ия и 4-ия час от изследването (съответно р=0.008, р=0.02 и р=0.048).

В края на първия час след приема на медикаментите необходимостта от перорални кортикостероиди при получилите montelukast и плацебо е била респективно 20.8 и 38.5%. Честотата на хоспитализациите е била сходна между двете групи участници.

Намаление на индуцираната от физическо натоварване бронхиална констрикция

Montelukast, приложен в допълнение към инхалаторен fluticasone, съдейства за намаление на предизвикания от физическо усилие бронхоспазъм, демонстрираха данните от 3-годишно двойно-сляпо, рандомизирано, мултицентърно клинично проучване със 154 участника в 30 клинични центъра в Европа, Азия, Северна и Южна Америка (21).

Изследването има за цел да определи ефекта на montelukast 5 mg и на инхалаторен salmeterol в доза 50 mcg, добавени към инхалаторен fluticasone, върху намалението на максималното процентно понижение на форсирания експираторен обем за 1 секунда (FEV1) след стандартизирано физическо натоварване и върху бронходилататорния отговор към albuterol при деца на възраст от шест до 14 години с астма и индуцирана от физическо натоварване бронхиална констрикция (exercise-induced bronchoconstriction - EIB).

При пациентите с астма, получаващи инхалаторни кортикостероиди, е установен FEV1=/>70% от предсказаната стойност, както и EIB (понижение на FEV1=/>15% спрямо стойностите на същия показател преди физическо натоварване, установено при два различни случая). Стандартизирано физическо натоварване е извършено в началото на изследването и след приключване на терапията.

Резултатите показват, че montelukast, в сравнение със salmeterol, сигификантно намалява максималното процентно понижение на FEV1 (10.6 срещу 13.8%, р=0.009) и подобрява бронходилататорния отговор към albuterol, приложен след физическо натоварване (р<0.001).

Montelukast е еднакво ефективен за намаление на индуцираната от физическо натоварване бронхиална констрикция, независимо от времето на приема му – сутрин или вечер, показаха резултатите от друго проучване, публикувани в списание Pediatric Pulmonology (21).

Приемлив профил на безопасност на montelukast

Montelukast се толерира добре и има сходен профил на безопасност както при децата, така и при възрастните. Честотата на страничните ефекти е =/>2% спрямо наблюдаваната при прием на плацебо, като най-често се съобщава за главоболие, otitis media, инфекции на горните дихателни пътища, фарингит. (ЗВ)

Използвани източници:

1. Marple B., Fornadley J., Patel A. et al. Keys to successful management of patients with allergic rhinitis: Focus on patient confidence, compliance, and satisfaction. Otolaryngol Head Neck Surg. 2007;136:S107–241 http://journals.elsevierhealth.com/periodicals/ymhn

2. Benninger M., Benninger R.. The impact of allergic rhinitis on sexual activity, sleep and fatigue. Allergy Asthma Proc. 2009 www.unboundmedicine.com

3. Lagos J., Marshall G. Montelukast in the management of allergic rhinitis. Ther Clin Risk Manag 2006: 3(2):327-332 www.ncbi.nlm.nih.gov

4. Wallace D., Dykewicz M., Bernstein D. et al. The diagnosis and management of rhinitis: An updated practice parameter. J Allergy Clin Immunol. 2008;122:S1–84 www.jacionline.org

5. Bousquet J., Khaltaev N., Cruz A. et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) 2008 Update. Allergy. 2008;63(Suppl 86):8–1604) http://journals.lww.com

6. Lipworth B. Leukotriene-receptor antagonists. Lancet 1999;353:57–62 www.thelancet.com

7. Michael S., Waters B., Water H. Montelukast: pharmacology, safety, tolerability and efficacy. Clinical Medicine:Therapeutics 2009:1 1253–1261 www.la-press.com

8. Cingi C., Ozlugedik S. Effects of montelukast on quality of life in patients with persistent allergic rhinitis. Otolaryngol Head Neck Surg. 2010;142(5):654-8

9. Meltzer E., Malmstrom K., Lu S. et al. Concomitant montelukast and loratadine as treatment for seasonal allergic rhinitis: a randomized, placebo-controlled clinical trial. J Allergy Clin Immunol. 2000;105(5):917-22 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10808172

10. Kurowski M., Kuna P., Gorski P. Montelukast plus cetirizine in the prophylactic treatment of seasonal allergic rhinitis: influence on clinical symptoms and nasal allergic inflammation. Allergy 2004; 59(3):280-8

11. Nayak A., Philip G., Lu S. et al. Efficacy and tolerability of montelukast alone or in combination with loratadine in seasonal allergic rhinitis: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial performed in the fall. Ann Allergy Asthma Immunol. 2002 Jun;88(6):592-600 www.annallergy.org

12. Martin B., Andrews C., van Bavel J. Comparison of fluticasone propionate aqueous nasal spray and oral montelukast for the treatment of seasonal allergic rhinitis symptoms. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006 Jun;96(6):851-7

13. Pullerits T., Praks L., Ristioja V. et al. Comparison of a nasal glucocorticoid, antileukotriene, and a combination of antileukotriene and antihistamine in the treatment of seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2002 Jun;109(6):949-55

14. Wilson A., Orr L., Sims E. Effects of monotherapy with intra-nasal corticosteroid or combined oral histamine and leukotriene receptor antagonists in seasonal allergic rhinitis. Clin Expert Allergy 2001;31(1):61-8 www.wiley.com

15. Patel P., Philip G., Yang W. et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of montelukast for treating perennial allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol.2005; 95(6):551-7

16. Ciebiada M., Gorska-Ciebiada M., DuBuske L. Montelukast with desloratadine or levocetirizine for the treatment of persistent allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2007; 97(5):664-71

17. Nieto A., Pamies R., Oliver F. et al. Montelukast improves pulmonary function measured by impulse oscillometry in children with asthma (Mio study). Respir Med.2005;100(7):1180-5 www.resmedjournal.com

18. Spahn J., Covar R., Jain N. Effect of montelukast on peripheral airflow obstruction in children with asthma. Ann Allergy Asthma Immunol.2006;96(4):541-9

19. Harmanci K., Bakirtas A., Turktas I. et al. Oral montelukast treatment of preschool-aged children with acute asthma. Ann Allergy Asthma Immunol.2006;96(5):731-5

20. Fogel R., Rosario N., Aristizabal G. et al. Effect of montelukast or salmeterol added to inhaled on exercise-induced bronchoconstriction in children. Ann Allergy Asthma Immunol.2010;104(6):511-7

Publication type: Multicenter Study; Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U.S. Gov’t

Attenuation and response of EIB to albuterol rescue after exercise challenge were significantly better with montelukast than with salmeterol after 4 weeks of treatment

21. Pajaron-Fernandez M., Garcia-Rubia S., Sanchez-Solis M. Montelukast administered in the morning or evening to prevent exercise-induced bronchoconstriction in children. Pediatr Pulmonol. 2006;41(3):222-7 http://onlinelibrary.wiley.com