Глюкозопонижаващи средства, които не водят до наддаване на тегло, са предпочитани при диабет тип 2



01/03/2012

Глюкозо-понижаващи средства, които имат благоприятен ефект върху теглото при пациентите с диабет тип 2 (ДТ2), особено при тези със затлъстяване, трябва да имат предимство когато монотерапията с metformin не може да поддържа целите за гликемичен контрол, според обзорна статия, публикувана в Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (1).

С наднормено тегло (индекс на телесна маса 25-29 kg/m2) и затлъстяване (индекс на телесна маса =/>30) са повечето от пациентите с диабет тип 2 (85-90%), като загубата на тегло подобрява гликемичния и липидния контрол, понижава артериалното налягане, забавя прогресирането на метаболитното заболяване и намалява риска за исхемична болест на сърцето. Поради това, контролът на теглото трябва да бъде приоритетна цел при пациентите с ДТ2.

Днес разполагаме с различни класове ефективни глюкозо-понижаващи средства за контрол на ДТ2, но антидиабетните лекарства, които позволяват да се подобри гликемичния контрол, а в същото време минимализират риска за увеличаване на теглото, могат да предоставят допълнителни ползи при пациентите, които имат висок индекс на телесна маса.

Друг важен момент при избора на антидиабетни средства е свързаният с тях риск за хипогликемия – нощна и тежка. Отново, медикаменти, които са свързани с минимален риск за хипогликемия, би трябвало да имат предимство.

При пациентите диабет тип 2 се препоръчва да се поддържа добър гликемичен контрол (за да се намали рискът за развитие на микроваскуларни усложнения), но в същото време не е желателно да се увеличава значимо честотата на хипогликемиите, тъй като те могат да влошават крайните резултати, особено при пациентите с напреднали усложнения и придружаващи сърдечносъдови заболявания.

Дори и при инсулините предимство имат препаратите, които са свързани с намалена честота на хипогликемии (нощни и симптомни), както и с по-малък нежелан ефект върху теглото.

В този смисъл, трябва да се предпочитат дългодействащите инсулинови анализи (като инсулините detemir и glargine) пред човешките интермедиерни (NPH, neutral protamine Hagedorn) инсулини.

Убедителни доказателства от клинични проучвания подкрепят благоприятния ефект на metformin върху теглото, като някои от по-новите медикаменти като агонисти на GLP-1 (глюкагоно-подобния пептид-1) подпомагат загубата на тегло. Инхибиторите на дипептидил пептидаза 4 (DPP-4) и алфа-глюкозидазните инхибитори (acarbose) имат неутрален ефект.

GLP-1 рецепторните агонисти (GLP-1 RA) liraglutide и exenatide водят до сходно понижение на теглото, но liraglutide има по-изразено глюкозо-понижаващо действие отколкото exenatide, прилагани като втора линия терапия, като в същото време подобреният гликемичен контрол не е свързан с увеличаване на честотата на хипогликемията. Допълнителна полза от тези медикаменти е постиганото от тях снижение на артериалното налягане и на общия холестерол (2).

Изборът на втора линия медикаменти за контрол на диабет тип 2 трябва да се основава на потенциалните им благоприятни ефекти върху теглото и другите сърдечносъдови рискови фактори, както и на възможностите им да подобряват гликемичния контрол без това да е свързано със значимо увеличаване на риска за хипогликемия.

Дългодействащите GLP-1 aгонисти (liraglutide), DPP-4 инхибиторите (vildagliptin, sitagliptin, saxagliptin) и дългодействащите инсулинови аналози (detemir и glargine) са подходящ избор при пациенти с повишени нива на кръвната глюкоза на гладно. Дългодействащите (liraglutide) и краткодействащите (exenatide) GLP-1 aгонисти, DPP-4 инхибиторите и acarbose подобряват по-изразено контрола на пострандиалната кръвна глюкоза.

Предимството на инсулин detemir да понижава теглото, особено при пациенти с висок индекс на телесна маса, трябва да се има предвид при избора на инсулинов препарат.

Metformin e общопризнато антихипергликемично средство на първи избор за лечение на диабет тип 2 (ако няма противопоказания за неговото прилагане), тъй като има неутрален ефект върху теглото (дори може да води до лека редукция с 0.6 до 2.9 kg през първите шест месеца след започване на монотерапията с него) и е свързан с минимален риск за хипогликемия.

Освен това има и доказани благоприятни сърдечносъдови ефекти, особено при пациентите със затлъстяване (намалява значимо риска за миокарден инфаркт при тази популация болни). Метформин е ефективен и генеричните му аналози са евтини.

При повечето от пациентите с диабет тип 2 metformin изчерпва своите възможности да поддържа самостоятелно адекватен гликемичен контрол в рамките на 4 до 6 години, което означава, че е необходимо да се назначи втори медикамент (двойна комбинирана терапия).

Metformin може да намали наддаването на тегло, което настъпва при добавянето на сулфонилурейни препарати (СУП) или на тиазолидиндион (в ЕС е наличен само pioglitazone), или на базален инсулин. Затова тези медикаменти обичайно се прилагат в комбинация с метформин.

Сулфонилурейните препарати, които са инсулинови секретагози (повишават ендогенната секреция на инсулин от панкреасните бета-клетки), са свързани с увеличаване на теглото и с повишен риск за хипогликемия. През 2012 година те все още се препоръчват като втора линия терапия при диабет тип 2 само поради по-ниската им цена (наличието на много генерични аналози).

Генеричните СУП са евтини средства за втора линия терапия, но като цяло страничните ефекти са много повече при комбинирани терапии, които включват СУП (3).

Tиазолидиндионите също са свързани с наддаване на тегло и с повишен риск за отоци поради задръжката на течности (4).

От добавените различни медикаменти към metformin (комбинирана терапия), само GLP-1 рецепторните агонисти водят до значима допълнителна редукция на теглото (при лечение с liraglutide – от 1.9 до 2.3 kg). DPP-4 инхибиторите имат неутрален ефект върху теглото (сходна на плацебо промяна). Acarbose също има неутрален ефект, като дори може да води до лека редукция.

Въпреки че инсулинът е най-ефективната терапия за понижаване на кръвната глюкоза, използването на конвенционалните инсулинови препарати е свързано със значимо увеличаване на теглото (4).

Инсулин detemir постига загуба на тегло в сравнение с NPH инсулина и с инсулин glargine, като този благоприятен ефект е по-подчертан при пациентите с висок индекс на телесна маса.

Алфа-глюкозидазните инхибитори (аcarbosе) намаляват абсорбцията на глюкозата от гастроинтестиналния тракт, поради което понижават нивата на постпрандиалната кръвна глюкоза. Използвани като монотерапия, те не причиняват хипогликемия и са свързани с благоприятен ефект върху теглото – неутрален или леко понижение.

При пациенти с постпрандиална хипергликемия и ниво на гликиран хемоглобин A1с до 7.5%, аcarbosе може да улесни постигането на прицелните нива на гликирания хемоглобин (HbA1с <7%), прилагана като монотерапия или в комбинация с metformin.

Освен метформин (златният стандарт за начална антидиабетна терапия), акарбоза е единственото друго глюкозо-понижаващо средство, за което е доказано, че намалява риска за сърдечносъдови събития (миокарден инфаркт).

GLP-1 аналозите като liraglutide наподобяват действието на нативния инкретин, поради това те стимулират глюкозо-медиираната инсулинова секреция от панкреасните бета-клетки и потискат глюкозо-медиираната глюкагонова секреция от алфа-клетките и чернодробната продукция на глюкоза (в следствие на тези си ефекти, liraglutide понижава както кръвната глюкоза на гладно, така и постпрандиално). Наред с това, медикаментът забавя стомашното изпразване и усилва чувството за ситост.

Структурното сходство между нативния инкретин GLP-1 и liraglutide е 97%, като именно поради наличието на разлика медикаментът е резистентен на действието на разграждащия GLP-1 ензим – дипептидил пептидаза-4. Liraglutide има удължен полуживот за разлика от нативния инкретин. Тъй като действието на GLP-1 агонистите е глюкозо-зависимо, те не причиняват хипогликемия.

GLP-1 агонистите (в комбинация с metformin) са подходящи за втора линия терапия на диабет тип 2, като алтернативен избор на останалите медикаменти, които са често прилагани в комбинация с метформин - СУП, базален инсулин или pioglitazone. GLP-1 агонистите не са одобрени да се прилагат в комбинация с инсулин или с DPP-4 инхибитор (глиптин).

Liraglutide или аcarbose, добавени към метформин, улесняват контрола на постпрандиалната хипергликемия, което е от особена полза при пациенти, които не могат да постигнат добър гликемичен контрол с монотерапия и поддържат нива на HbA1с от 7 до 7.5%.

Постпрандиалната кръвна глюкоза играе много по-важна роля за поддържането на тези (близки до прицелните) нива на HbA1с, докато повишените стойности на кръвната глюкоза на гладно имат много по-голямо значение при по-високите стойности на HbA1с (=/>8%). При тези случаи е по-подходящо да се използва базален инсулин.

В сравнение с DPP-4 инхибиторите (глиптините), GLP-1 агонистите постигат по-голямо снижаване на постпрандиалната кръвна глюкоза и на HbA1с и водят до значима загуба на тегло.

Диабет тип 2 е прогресиращо заболяване (в следствие на прогресиращата загуба на бета-клетъчна функция), поради което с течение на времето пациентите постепенно губят способност да поддържат добър гликемичен контрол, въпреки прилагането на нефармакологични методи и глюкозо-понижаващи медикаменти, съгласно препоръчвания от експертите степенуван терапевтичен алгоритъм.

Поради прогресиране на заболяването, с течение на времето лечебният режим става все по-усложнен, като често се налага да се прилагат двойни или дори тройни комбинирани терапии.

След потвърждаване на диагнозата диабет тип 2, Американската диабетна асоциация (ADA) и Европейската асоциация за изследване на диабета (EASD) препоръчват промяна в начина на живот с цел да се постигне загуба на тегло (диета и физическа активност над 150 минути на седмица) и назначаване на монотерапия с metformin.

Metformin действа като потиска чернодробната продукция на глюкоза и намалява периферната инсулинова резистентност. Тъй като той не забавя загубата на бета-клетъчната функция, неговата способност да поддържа като монотерапия адекватен контрол на кръвната глюкоза се изчерпва при повечето от пациентите с диабет тип 2 в рамките на следващите 4 до 6 години (неадекватен гликемичен контрол означава ниво на HbA1c =/>7%).

При подобни пациенти се налага включването на втори медикамент с цел да се постигне препоръчваното прицелно ниво на HbА1с <7%. При по-възрастни болни, с дългогодишен диабет тип 2, които имат намалено усещане за хипогликемия или напреднали микроваскуларни усложнения и придружаващи сърдечносъдови заболявания, целите за гликемичен контрол могат да не бъдат толкова стриктни (при тях е подходящо да се поддържа ниво на HbА1с 7-7.5%). (ДЯ)

Изводи за клиничната практика:

- Лечението с metformin и GLP-1 рецепторните агонисти e свързано със загуба на тегло при пациентите с диабет тип 2. DPP-4 инхибиторите и acarbose имат неутрален ефект (acarbose може да води до лека загуба на тегло)

- Инсулин detemir има по-благоприятен ефект върху теглото в сравнение с останалите налични инсулинови препарати

Използвани източници:

1. Meneghini L., Orozco-Beltran D., Khunti K. et al. Weight beneficial treatments for type 2 diabetes.

J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(11):3337-53 http://jcem.endojournals.org

2.Vilsboll T., Christensen M., Anders E., Junker A. et al. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on weight loss. Systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ 2012; 344:d7771 www.bmj.com

3.Qaseem A., Humphrey L., Sweet D., Starkey M., Shekelle P. Clinical guidelines: Oral pharmacologic treatment of type 2 diabetes mellitus: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians. Ann Intern Med February 7, 2012 156:218-231www.annals.org/content/156/3/218.full.pdf+html

4.Hermansen K. Mortensen L. Bodyweight changes associated with antihyperglycaemic agents in type 2 diabetes mellitus. Drug Saf. 2007; 30(12):1127-1142 http://adisonline.com/drugsafety/Pages/default.aspx