Генът, кодиращ коагулационния фактор IX, е ефективна терапия при хемофилия В



01/03/2012

Въвеждането на гена, кодиращ коагулационния фактор IX, в периферното кръвообращение чрез венозна инфузия, е ефективен терапевтичен подход при пациенти с хемофилия В, показаха резулатите от проучване, публикувани в списание New England Journal of Medicine (1).

Хемофилия В е наследствено заболяване, което се характеризира с намалена биологична активност на фактор IX и се проявява с умерени по тежест хеморагични епизоди.

Коагулационният фактор IX се синтезира в черния дроб като едноверижен гликопротеин, а в плазмата се среща като неактивен зимоген. Генът му е локализиран върху дългото рамо на Х-хромозомата.

Първият официално публикуван случай на пациент с хемофилия В е през 1952 година на 10-годишно момче. Заболяването е известно като Коледна болест (Christmas disease) на името на пациента Stephen Christmas.

Най-известният носител на гена за хемофилия В е кралица Виктория – най-малко девет от нейните синове, внуци и правнуци са били болни от хемофилия, като средната възраст, до която повечето са доживели е била 24 години. Чрез съвременните техники е установено, че и синът на Николай Втори в Русия, Алексей Романов, също е бил болен от хемофилия В.

Лечението не е дефинитивно, липсващият фактор се влива венозно два до три пъти седмично, като основният риск е за изработването на инхибиторни антитела. Въвеждането на гена, кодиращ фактор IX в хепатоцитите с последващо нарастване на нивото на фактора над 1%, е свързано с преодоляване на коагулационните нарушения.

Адено-асоциираният вирус (AAV) е малък, непатогенен, едноверижен ДНК вирус, който принадлежи към семейство парвовируси. Векторът е конструиран чрез заместване на кодиращите последователности за cap- и rep-гените на AAV с хепатоспецифичен промотор и гена, кодиращ фактор IX.

Резултатите от предходни експериментални изследвания, при които като вектор е използван адено-асоцииран вирус серотип 2 (AAV2), са демонстрирали временен ефект поради отключването на Т-клетъчен отговор спрямо вирусния капсид.

В настоящото проучване AAV2 е заместен с AAV8, който има естествен афинитет към черния дроб, като в допълнение са използвани специфичен промотор и кодон-оптимизираща конструкция, които да увеличат генната експресия.

Участвали са шест мъже с тежка форма на хемофилия В, при които чрез венозна инфузия в периферното кръвообращение, е въведен ААV8 в три различни дози. Между шест и 16 месеца след генния трансфер при пациентите е измерено нивото на фактор IX, което е варирало между 2 и 11% от нормалните стойности.

Повишеният синтез на липсващия коагулационен фактор при четирима от болните е бил свързан с преустановяване на заместителното лечение с рекомбинантен FIX без последващи кръвоизливи, като при останалите двама профилактиката е провеждана на значимо по-големи интервали от време.

При всички участници са установени антитела срещу вирусния капсид, но не и срещу трансгена. Пациентите, получили високи дози от AAV8 , са изработили Т-клетъчен имунен отговор срещу каспида, който бързо е преодолян след приложение на кортикостероиди. При един от болните е регистрирано бързопреходно лекостепенно нарастване на нивата на чернодробните ензими.

Според изследователския екип, генната терапия на хемофилията има потенциал да превърне тежката форма на заболяването в по-лека или напълно да излекува пациентите, но са необходими допълнителни проучвания сред по-голям брой болни преди генната терапия да навлезе в клиничната практика.

В уводна статия на същия брой на New England Journal of Medicine, д-р Katherine Ponder от Washington University School of Medicine, определя клиничното изпитване като „ключово проучване” за тази патология.

Д-р Ponder подчертава, че цената на генната терапия за един пациент е около 30 000 долара, което е многократно по-малко от доживотните разходи за един болен с хемофилия на заместително профилактично лечение с рекомбинантен фактор. (КД)

Използвани източници:

1. Nathwani A., Tuddenham E., Rangarajan S. et al. Adenovirus-associated virus vectormediated gene transfer in hemophilia B. N Engl J Med 2011; 365: 2357-2365 www.nejm.org

2. Ponder K. Merry Christmas for patients with hemophilia B. N Engl J Med 2011; 365: 2424-2425