Fingolimod потвърждава ефективността си при множествена склероза



01/03/2012

Първият перорален медикамент за лечение на множествена склероза (МС) Gilenya (fingolimod) потвърждава ефективността си при болни с пристъпно-ремитентна форма на болестта, показаха резултатите от третото голямо, фаза 3 клинично изпитване (2309), представени от фирмата-производител в края на миналата година (1).

Това плацебо-контролирано изпитване установява в края на втората година, че (1):

- Еднократното дневно приложение на fingolimod значимо намалява с 48% годишната честота на рецидивите (първична крайна цел) – резултат, който съвпада с данните и от другите две фаза 3 клинични изпитвания, представени по-долу в текста

- В групата на активно лечение е постигнато значимо редуциране на загубата на мозъчен обем (вторична крайна цел) в сравнение с контролите (данни от магнитно резонансно изобразяване)

- Поносимостта и профилът на безопасност на медикамента не се различават значимо от наблюдаваните при предходните две фаза 3 клинични изпитвания - регистрирани са редки случаи на транзиторна симптомна брадикардия и атриовентрикуларен (AV) блок, от които нито един не е имал нужда от лечение при доза на fingolimod 0.5 mg (одобрената за приложение доза)

Патофизиология и ефекти от терапията

МС e автоимунно заболяване, при което се наблюдава миграция на лимфоцитите от лимфните възли в циркулацията, преминаването им през кръвно-мозъчната бариера и агресивна атака срещу миелинови антигени в централната нервна система, водеща до възпаление, демиелинизация на аксоните, невроаксонално увреждане, астроглиоза и невродегенерация (2).

Лимфоцитите напускат лимфните възли при получаване на сигнал, медииран от G протеин-свързания рецептор - S1Р1, който е разположен върху повърхността на лимфоцитите.

Лигандът за този рецептор е фосфолипидът сфингозин-1-фосфат (S1P), който се намира главно в серума и лимфата. Концентрационният градиент на S1P (по-ниска концентрация в лимфните възли и по-висока в циркулацията) отключва миграцията на лимфоцитите от лимфните възли в циркулацията (2).

Fingolimod е представител на нов клас медикаменти, известни като сфингозин-1-фосфат-рецепторни (S1PR) модулатори, като той е структурно сходен със S1P. В in vivo условия той се фосфорилира като в последствие взаимодейства с четири от общо петте S1P рецептори (S1Р1, S1Р3, S1Р4 и S1Р5) (2).

В лимфните възли медикаментът действа първоначално като агонист на S1PR и след това се трансформира в активен функционален антагонист, в резултат на което лимфоцитите нe могат да реагират на сигнала на S1P и остават секвестрирани в лимфните възли (2).

Ефектът на fingolimod върху различните подтипове лимфоцити е доста специфичен. Медикаментът блокира излизането от лимфните възли на наивните и централните Т-клетки на паметта, като не повлиява ефекторните Т-клетки на паметта. Това се дължи на факта, че ефекторните Т-клетки на паметта не експресират рецептора ССR7, който е отговорен за миграцията на лимфоцитите към лимфните възли.

По този начин ефекторните Т-клетки на паметта са основната популация лимфоцити в кръвообръщението при пациентите, лекувани с fingolimod, като автореактивните Т-клетки са секвестрирани във вторичните лимфни органи (2).

Според някои изследвания, fingolimod може да има и директен ефект върху ЦНС, тъй като сфинголипидите и S1P рецепторите (S1PR) се експресират върху олигодендроцитите, астроцитите, микроглиалните клетки и невроните (2).

Въпреки че този ефект все още се дискутира, много вероятно е медикаментът да модулира преживяемостта на човешките олигодендроцитни прогениторни клетки като по този начин да потенцира възстановяването на миелина, пролиферацията на астроцитите, миграцията и глиозата. В допълнение, S1P сигналният път може да има невропротективни функции както бе демонстрирано в предходни екпериментални in vitro изследвания (2).

Възможният невропротективен ефект на fingolimod е обект на изследване в многоцентрово фаза 3 клинично изпитване при болни с първично-прогресираща форма на множествена склероза.

Клинични доказателства

Ефективността на fingolimod (FTY720) за лечение на множествена склероза е обстойно проучена в две големи, фаза 3, двойно-слепи, рандомизирани проучвания, включващи пациенти с пристъпно-ремитентна форма (Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis – RRМS). Пациенти с прогресивни форми на МС са били изключени от участие.

Клиничното изпитване FREEDOМS (3)*, в което са участвали 1272 болни, получавали fingolimod 0.5 или 1.25 mg дневно или плацебо за период от две години, показва, че:

- Годишната честота на рецидивите е 0.18 в терапевтичната група, приемала fingolimod 0.5 mg дневно, 0.16 – в терапевтичната група, приемала fingolimod 1.25 mg дневно, и 0.40 - за контролите (р<0.001) (3), което означава два пъти по-малко пристъпи годишно

- Рискът за прогресиране на инвалидизацията, оценен чрез скалата EDSS (Expanded Disability Status Scale), e 17.7% за терапевтичната група, приемала fingolimod 0.5 mg дневно, 16.6% – за терапевтичната група, приемала fingolimod 1.25 mg дневно, и 24.1% – за контролите (р=0.01 и р=0.03 съответно за двете дози спрямо плацебо) (3)

- Лечението с fingolimod е довело до намаление на броя на новите или увеличените Т2-лезии или на гадолиний-усилените лезии при магнитно-резонансното изобразяване (МРИ) на ЦНС в края на първата и втората година от лечението (2)

- Намаляването на мозъчния обем е било по-малко в групите на fingolimod, съпоставени с контролите както на 12-ия, така и на 24-ия месец (3) – този резултат е важен, тъй като мозъчната атрофия при МС определя дългосрочната прогноза (4)

Проучването TRANSFORМS (5)** включва 1292 пациенти, които са лекувани с fingolimod 0.5 или 1.25 mg дневно, или с interferon beta-1a 30 mcg i.m. веднъж седмично, като неговите резултати показват:

- Годишна честота на рецидивите 0.16 в терапевтичната група, приемала fingolimod 0.5 mg дневно, 0.20 – в терапевтичната група, приемала fingolimod 1.25 mg дневно, и 0.33 – за групата на interferon beta-1a (р<0.001) (5), което означава два пъти по-малка честота на пристъпи годишно при терапия с fingolimod

- Пациентите и в двете групи на лечение с fingolimod са имали значително по-малко нови или увеличени Т2-лезии, както и значително по-малко гадолиний-усилени лезии в сравнение с пациентите в групата на интерферон (5)

В скорошен субанализ, fingolimod показа намаление с 61% на годишната честота на пристъпите в сравнение с interferon beta-1a (i.m.) в подгрупата пациенти с високоактивна пристъпно-ремитентна МС, въпреки предхождащо лечение с интерферон бета (6).

Клинично приложение

През 2010 FDA одобри fingolimod 0.5 mg перорално еднократно дневно за лечение на болни с множествена склероза с цел намаляване на честотата на клиничните екзацербации и забавяне на прогресията на физическите нарушения при пациенти с пристъпни форми на болестта. През март 2011 година Gilenya (fingolimod) бе одобрена и за приложение в ЕС след положително становище на ЕМА (7).

Според одобреното показание в ЕС, Gilenya трябва да се прилага при пациенти с високоактивна пристъпно-ремитентна множествена склероза, при които терапията с interferon beta не постига терапевтичен отговор, или с тежко и бързо влошаващо се протичане на заболяването.

До момента fingolimod е прилаган при над 25 000 пациенти по света.

Започването на лечение с Gilenya води до преходно намаляване на сърдечната честота и може да е свързано със забавено провеждане в атриовентрикуларния възел. Поради тази причина всички пациенти трябва да бъдат наблюдавани в продължение на шест часа (ЕКГ мониторинг и измерване на артериално налягане и пулс) за появата на признаци и симптоми на брадиаритмия (8).

При продължително прилагане, сърдечната честота се връща до изходните стойности в рамките на един месец. Нарушенията в проводната система обикновено са преходни и асимптомни (8).

Преди започване на лечение с fingolimod е необходимо да се изследват:

- Общ левкоцитен брой, диференциално броене на левкоцити, нива на чернодробните ензими, стойности на билирубина, както и да има потвърден отрицателен тест за бременност за жените в детеродна възраст

- При пациенти без анамнеза за прекарена варицела е необходимо да се изследва титърът на антителата срещу вируса на варицела (VZV) - ако те са отрицателни се препоръчва имунизация (8)

При болни с тежка, активна инфекция е необходимо отлагане на започване на лечението до нейното отзвучаване (8).

При пациентите с леки отклонения в чернодробната и бъбречната функция не се налага корекция на дозата на fingolimod. Същото се отнася и за болните на хемодиализа или провеждащите плазмафереза, тъй като в тези случаи не се наблюдава повишено отделяне на медикамента от организма (2).

При преминаване от лечение с интерферон или глатирамер ацетат към терапия с Gilenya не е необходим период на медикаментозно очистване (washout) с оглед отминаване на някои имунни ефекти от двете терапии (например цитопения) (8).

Препоръчително е пациентите, които започват лечение с fingolimod, да не са приемали имуносупресори или natalizumab в предшестващите три месеца (или шест месеца за медикаменти като mitoxantrone или cyclophosphamide) (2).

Заключение:

Gilenya намалява значимо честотата на рецидивите, понижава риска за прогресия на инвалидността, намалява загубата на мозъчен обем и намалява мозъчните лезии, оценени с МРИ, при пациенти с високоактивна пристъпно-ремитентна множествена склероза.

Mножествената склероза e възпалително заболяване на централната нервна система, което споделя общи генетични характеристики с други автоимунни заболявания. Честотата сред европеидната раса на МС e 1 на 1000 души (съотношение жени към мъже >2:1).

При голямата част от пациентите (около 85%) заболяването се изявява с пристъпно-ремитентна форма. Над половината от тези случаи имат сериозна и увеличаваща се по тежест инвалидност между острите пристъпи и преминават към вторична прогресивна форма на болестта през следващите 10 до 20 години след поставяне на диагнозата.

Качеството на живот на болните е силно нарушено поради физическите симптоми, включващи умора, болка и двигателни нарушения, проблеми със социалното функциониране, понижено настроение и емоционални прояви (2).

* FREEDOМS - FTY720 Research Evaluating Effects of Daily Oral Therapy in Multiple Sclerosis

** TRANSFORМS - Trial Assessing Injectable Interferon Versus FTY720 Oral in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis

Статията се публикува с подкрепата на Новартис

Използвани източници:

1. Novartis drug Gilenya showed positive clinical outcomes for relapsing-remitting МS patients in third large Phase III clinical trial. Media releases 2011, December 15 www.novartis.com/newsroom/media-releases/en/2011/1571509.shtml

2. Pelletier D., Hafler D. Fingolimod for multiple sclerosis. NEJM 2012; 366: 339-347 www.nejm.org

3. Kappos L., Radue E-W.., O’Connor P. et al., for the FREEDOМS Study Group. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362:387-401

www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa0909494

4. Popescu V., Agosta H., Hulst I. et al., on behalf of the MAGNIМS consortium. Brain atrophy in МС: long-term prognostic value. Poster presented at ECTRIМS, Amsterdam, October 2011

5. Cohen J., Barkhof F. Comi G. et al. for the TRANSFORМS Study Group. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362:402-415 www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa0907839

6. Havrdova E. et al. Clinical outcomes in subgroups of patients with highly action relapsing-remitting multiple sclerosis treated with fingolimod (FTY720): Results from the FREEDOМS and TRANSFORМS phase III studies. Poster presented at ECTRIМS, Amsterdam, October 2011

7. www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/002202/WC500104530.pdf

8. КХП Gilenya, EMA 14.12.2011