Еднакви ли са инхибиторите на протонната помпа?



01/03/2012

От въвеждането на omeprazole през 1989 година, групата на инхибиторите на протонната помпа (ИПП, PPI) натрупа история, с която доказа своята ефективност за превенция и лечение на симптоми и състояния, свързани с повишена стомашна киселинност.

В САЩ за 2009 година това е третата по продаваемост група лекарства с повече от 110 милиона прескрипции, с 5% повече от предшестващата година (1). PPI се прилагат при пептични язви и свързани с тях усложнения като кървене, както и състояния, свързани с ексцесивна продукция на киселина – диспепсия, гастроезофагеален рефлукс (ГЕРБ), синдромa на Zollinger-Ellison, както и при комбинираната терапия за ерадикация на Helicobacter pylori.

PPI блокират протонната помпа (стомашна Н+/К+-АТРаза) по апикалната повърхност на париеталните клетки. В сравнение с Н2-рецепторните блокери те са по-ефективни, защото блокират финален етап в секрецията на солната киселина, която се контролира освен постпрандиално, така и от невроендокринни пътища (хистамин, ацетилхолин, гастрин).

Прилаганите днес PPI са бензимидазолови производни. Повечето PPI се прилагат като рацемични смеси. Esomeprazole е първият клинично приложен енантиомер – S-изомер на omeprazole. Само в САЩ, но не и в ЕС, е регистриран dexlansoprazole (R-lansoprazole) – основният циркулиращ енантиомер на lansoprazole (2).

PPI са предлекарства (prodrugs), за чиято активация е необходима кисела среда. От системната циркулация предлекарството дифундира в париеталните клетки на стомаха и като слаба база, акумулира в секреторните каналикули, където средата е кисела.

Тук се активира до сулфенамидни метаболити (перманентни катиони), които ковалентно се свързват със сулфхидрилните групи на цистеина на H+, K+-ATP-aзата, като по този начин я инхибират необратимо.

Инхибицията настъпва бързо, като се потискат само активните протонни помпи; ефектът е налице след първата доза и е дозо-зависим. Секрецията се подновява след синтеза на нови молекули на протонната помпа, което осигурява продължително потискане на стомашната секреция (24-48 часа).

Независимо, че всички PPI акумулират и впоследствие се активират в париеталните клетки, в тяхната фармакодинамика има някои различия, които могат да рефлектират в клиничната им ефикасност при конкретни условия.

Активацията на отделните представители варира от рН на средата и това се изразява чрез тяхната рКа. При по-високо рКа протонирането е по-лесно, т.е. активирането е по-бързо. По този начин рКа влияе на началото на действието и потентността на отделните представители.

Rabeprazole е с най-високи стойности на рКа (около 5) и това се свърза с бързо настъпващия му ефект при еднократно прилагане. При in vivo изследване, участниците са получавали еднократно дневно rabeprazole 20 mg, lansoprazole 30 mg, pantoprazole 40 mg, omeprazole 20 mg капсули, omeprazole 20 mg MUPS (multiple unit pellet system) таблетки и плацебо.

При повечето пациенти началото на действието е около 2 часа (lansoprazole 1 час; omeprazole MUPS 1.25 mg час; omeprazole caps. 1.5 mg; rabeprazole и pantoprazole 1.75 mg), но rabeprazole достига най-високи средни стойности на рН за 24 ч. през първия ден, което демонстрира бързо настъпващия му ефект (3).

По бързина на настъпване на ефекта PPI могат да се подредят както следва: rabeprazole>omeprazole/esomeprazole>lansoprazole>pantoprazole (5).

Различия съществуват и в кинетиката на инхибицията на H+, K+-ATPaзата. Резултатите варират в зависимост от дизайна на ин витро или ин виво проучванията и невинаги корелират помежду си (3). Фармакодинамично обяснение за тези вариации се търси в допълнително свързване на цистеинови остатъци.

При продължителната употреба на PPI при гастроезофагеална рефлуксна болест – ГЕРБ за тяхната ефективност е от особено значение постигането на интрагастрално рН =/>3-4 и поддържането на тази стойност във времето.

Установено е, че при pH>4 се постигат оптимални условия за лечение и облекчаване на симптомите. Има доказателства, че поддържането на pH>4 за възможно най-дълъг период от 24-часовия интервал от време е ключът към симптоматичен контрол, лекуване на езофагита и подобряване на качеството на живот на пациентите с ГЕРБ (11).

Проведените сравнителни проучвания доказаха потентността на PPI, но и значението на режима на прилагане на медикаментите. Дозо-зависимите ефекти са резултат от комплексни фармакодинамични и фармакокинетични особености, които обуславят ефикасността на секреторната инхибиция.

Независимо от високата селективност на PPI като клас и реално най-мощната супресия на стомашната секреция, фармакокинетичните им особености могат да окажат значим клиничен ефект.

Лекарствената форма също може да модифицира ефекта на конкретния медикамент – бързо освобождаващите се форми осигуряват бърза резорбция в сравнение с формите със забавено освобождване, което може да осигури по-добър контрол на нощната секреция (7).

Независимо от лекарствената форма, фармакокинетичните разлики могат да променят ефекта. Широко използваните PPI са с кратък плазмен полуживот, но при tenatoprazole той достига до 9 часа.

Оралната бионаличност варира при отделните представители (8) – при многократно приложение на omeprazole тя се повишава до 65% като се приема, че AUC корелира със степента на супресия на киселинната секреция.

Lansoprazole, pantoprazole и rabeprazole показват линеарна корелация между C max и AUC0-24 при повторно приложение, за разлика от нелинеарния тип при omeprazole и esomeprazole (свързано с техния метаболизъм и инхибиция на CYP 450 (CYP2C19) (5).

Прилагането на енантиомер (esomeprazole – S-изомер на omeprazole) има доказани преимущества пред рацемата. Esomeprazole е с подобрени фармакокинетични характеристики (бионаличност, AUC), а при неколкократно приложение (на 5-ия ден) бионаличността се повишава трикратно (7), което при 40 mg един път дневно осигурява ефективен контрол на стомашната секреция в сравнение с omeprazole 20 и 40 mg (9), както и спрямо останалите PPI при петдневно приложение.

Чернодробният метаболизъм на лекарствата винаги е бил във фокуса на фармакокинетичните проучвания, защото той може изразено да модулира лекарствения ефект и да бъде в основата на редица лекарствени взаимодействия.

Всички PPI се подлагат на екстензивен чернодробен метаболизъм. Всички те, с изключение на rabeprazole, се метаболизират с участието предимно на CYP2C19 изоформа и в известна степен CYP3А4.

До голяма степен вариациите в терапевтичния отговор към отделните PPI са свързани с генетичен полиморфизъм на CYP2C19 – екстензивни и бавни метаболизатори (3-5% от кавказката раса и >20% от азиатците) (10).

Клиничната значимост на тези вариации все още се определя, но рисът за нежелани лекарствени събития при бавните метаболизатори е по-висок при комбинирана терапия (diazеpam, някои антидепресанти) (11). Данните за взаимодействие с clopidogrel са доста разнопосочни.

Инхибиторите на протонната помпа са лекарствени средства, които проявяват клас ефекти както в ефективността си при потискане на стомашната киселинност, така в профила на безопасност. Но трябва да се отчитат и някои техни фармакологични различия, което е предпоставка за прецизиране на прилагането им според клиничните особености или за минимизиране на нежелани лекарствени събития.

Доц. д-р Славина Сурчева, дм

Катедра по фармакология и токсикология

Медицински университет - София

* Публикацията се осъществява с подкрепата на АстраЗенека България.

Използвани източници:

1. Gatyas G. IMS Health reports U.S. prescription sales grew 5.1 percent in 2009, to $300.3 billion www.imshealth.com/portal/site/imshealth/menuitem.a46c6d4df3db4b3d88f611019418c22a/?vgnextoid=d690a27e9d5b7210 VgnVCM100000ed152ca2RCRD&vgnextfmt=default

2. Dabholkar H. et al. The 12-month safety profile of dexlansoprazole, a proton pump inhibitor with a dual delayed release formulation, in patients with gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33(3):366-377 www.wiley.com/bw/journal.asp?ref=0269-2813

3. Robinson M. The pharmacodynamics and pharmacokinetics of proton pump inhibitors--overview and clinical implications. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20 (Suppl. 6): 1–10

4. Sachs G. et al. The clinical pharmacology of proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2): 2–8

5. Robinson M. et al. Clinical pharmacology of proton pump inhibitors: what the practising physician needs to know. Drugs 2003;63(24):2739-54 http://adisonline.com/drugs

6. Saltzman J. et al. Current Diagnosis & Treatment: Gastroenterology, Hepatology, & Endoscopy. New York: McGraw-Hill; 2009 www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=6201381

7. Fock K. et al. Proton pump inhibitors: Do differences in pharmacokinetics translate into differences in clinical outcomes? Clinical Pharmacokinetics 2008; 47 (1):1-6 http://adisonline.com/pharmacokinetics/Abstract/2008/47010/Proton_Pump_Inhibitors__Do_Differences_in.1.aspx

8. Olsen K., Hitzeman M. Dexlansoprazole MR in the management of gastroesophageal reflux disease. Clinical Medicine: Therapeutics 2009;1:1641-1652 http://adisonline.com/drugs/Abstract/2010/70120/Dexlansoprazole_Modified_Release__In_Erosive.7.aspx

9. Lindberg P. et al. Review article: esomeprazole-enhanced bio-availability, specificity for the proton pump and inhibition of acid secretion. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 481-488

10. Horn J. Relationship between the metabolism and efficacy of proton pump inhibitors - focus on rabeprazole. Aliment Pharmacol Ther. 2004 Nov;20 Suppl 6:11-19

11. Rohss K, Lind T, Wilder-Smith C. Esomeprazole 40 mg provides more effective intragastric acid control than lansoprazole 30 mg, omeprazole 20 mg, pantoprazole 40 mg and rabeprazole 20 mg in patients with gastro-oesophageal reflux symptoms. Eur J Clin Pharmacol. 2004;60:531–539