Високите дози simvastatin повишават риска за миопатия



01/02/2012

Високите дози (80 mg) simvastatin повишават неоправдано риска за миопатия и не бива да бъдат прилагани (новоназначавани), според предупредително писмо на FDA (1).

Статините са най-често предписвания клас медикаменти за лечение на дислипидемия. Широко проучвани в рамките на последните 20 години, сега са натрупани убедителни доказателства, че статин-опосредстваното намаление на LDL-холестерола значително понижава риска за неблагоприятни сърдечносъдови инциденти при пациенти със или без известно сърдечносъдово заболяване.

Мета-анализ с повече от 90 000 участници доказа, че всяко намаление на LDL-холестерола с приблизително 1 mmol/l понижава честотата на нежеланите сърдечносъдови събития с около 25% (2).

Средната степен на понижение на LDL холестерола за най-високата одобрена доза при различните статини е: 63% за rosuvastatin 40 mg; 57% за atorvastatin 80 mg; 46% за simvastatin 80 mg; 40% за lovastatin 80 mg; 34% за pravastatin 80 mg и 31% за fluvastatin 80 mg (3).

Въпреки убедително доказани сърдечносъдовите ползи, статините са свързани с потенциален риск за миопатия (нежелан страничен ефект), която по степен варира от асимптомно повишение на креатинин фосфокиназата (СРК), през мускулни болки или слабост, до рабдомиолиза, която може да доведе до увреждане на бъбреците, развитие на остра бъбречна недостатъчност и дори до смърт. Честотата на рабдомиолиза, регистрирана в САЩ, е 4.9 на 100 000 пациенти, лекувани с този статин годишно.

Наскоро беше повдигнат въпросът за диспропорционално увеличение на риска за миопатия от високите дози симвастатин. Това стана повод за по-мащабно проучване от страна на FDA, което обхваща резултатите от изследването SEARCH*, други големи клинични изпитвания с високи дози статини и анализ на данни от системата за регистиране на странични ефекти на самата FDA.

SEARCH е рандомизирано двойно-сляпо проучване, което сравнява ефикасността и безопасността на simvastatin 80 mg спрямо тази на simvastatin 20 mg при пациенти с преживян миокарден инфаркт при среден период на проследяване 6.7 години (4).

Миопатия, дефинирана като повишение на серумните нива на СРК повече от 10 пъти над горната граница на нормата с необяснима мускулна слабост или болка, е наблюдавана при 0.9% (52 пациенти) от високо-дозовата група спрямо 0.02% (един пациент) при прием на ниска доза симвастатин.

Рабдомиолиза, дефинирана като необяснима мускулна болка или слабост и повишение на серумните нива на СРК повече от 40 пъти над горната граница на нормата, се развива при 22 пациенти (0.4%), приемащи 80 mg simvastatin, и при нито един от получавалите по-ниската доза. В проучването няма смъртни случаи, свързани с рабдомиолиза.

От съществено значение е фактът, че рискът за миопатия и рабдомиолиза при прием на 80 mg simvastatin намалява значително след първите 12 месеца на лечение. Тази редукция на риска означава, че при пациенти, при които има по-голяма вероятност за развитие на миопатия от високодозиран симвастатин, тя обикновено се проявява рано в хода на лечението.

По-висок риск за миопатия е установен при възрастните хора и жените.

От статините, достъпни на пазара, simvastatin е особено склонен към междулекарствени взаимодействия, отчасти поради метаболизма си през CYP3A4 ензимната система. Данните от SEARCH показват, че по-голямата част от повишения риск за миопатия при високодозовата терапия може да се отдаде на съпътстващата употреба на медикаменти, като например amiodaronе, diltiazem и amlodipine.

Около 60% от случаите на миопатия са били свързани с генетичен вариант, който засяга кодирането на транспортера, отговорен за поемането на активната лекарствена субстанция от черния дроб. При носителите на този вариант се наблюдава повишено плазмено ниво на симвастатин, което увеличава риска за токсични ефекти върху мускулите и развитието на миопатия.

FDA анализира и допълнителни данни от големи клинични проучвания с високи дози статин. Те показват, че честотата на миопатия (дефинирана тук като повишение на серумните нива на СРК повече от 10 пъти над горната граница на нормата със или без необяснима мускулна слабост или болка) е приблизително три пъти по-висока при прием на 80 mg simvastatin в сравнение с високите дози на по-мощните rosuvastatin и atorvastatin.

Според системата за регистиране на странични ефекти на FDA, фаталните случаи на рабдомиолиза са по-чести на фона на 80 mg simvastatin в сравнение с 80 mg atorvastatin или 40 mg rosuvastatin.

На базата на тези резултати FDA препоръчва дозата 80 mg simvastatin да се използва само при пациенти, които са приемали посочената доза на медикамента за период от поне 12 месеца, и са без симптоми на клинично значима мускулна токсичност. За тази група болни, по мнение на агенцията, сърдечносъдовите ползи на високодозовия симвастатин надвишават ниския абсолютен риск за миопатия.

Пациенти, при които е необходима по-голяма степен на редукция на LDL-холестерола, отколкото може да се постигне с 40 mg simvastatin, трябва да преминат на по-мощен статин с по-нисък риск за миопатия, като например rosuvastatin или atorvastatin.

Simvastatin, съгласно новите изисквания на FDA, не трябва да се използва заедно с itraconazole, ketoconazole, posaconazolе (ново ограничение), erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV протеазни инхибитори, nefazodone, gemfibrozil, cyclosporine и danazol, както и със сок от грейпфрут в количество над 250 ml дневно.

Неговата доза не трябва да надвишава 10 mg при пациенти на терапия с amiodarone, verapamil и diltiazem и 20 mg при прилагане в комбинация с amlodipine и ranolazine (ново ограничение). (ЯС)

* SEARCH – Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine

Използван източник:

1. Egan A., Colman E. Weighing the benefits of high-dose simvastatin against the risk of myopathy. NEJM, June 2011 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1106689?ssource=hcrc

2. Baigent C., Keech A., Kearney P.M. et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267-1278 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16214597?dopt=Abstract

3. Smith M., Lee N., Haney E., Carson S. Drug class review: HMG-CoA reductase inhibitors (statins) and fixed-dose combination products containing a statin. Final report. Update 5. Portland: Oregon Health & Science University, November 2009 www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK47273/pdf/TOC.pdf

4. Bowman L., Armitage J., Bulbulia R. et al. Study of the effectiveness of additional reductions in cholesterol and homocysteine (SEARCH): characteristics of a randomized trial among 12064 myocardial infarction survivors. Am Heart J. 2007 Nov;154(5):815-23 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17967584