Raltegravir-базираното лечение e ефикасна първа линия терапия при инфекция с ХИВ



01/02/2012

Първият интегразен инхибитор raltegravir (Isentress на Merck Sharp & Dohme – MSD*), отначало е одобрен за участие в комбинирано лечение на ХИВ-1 (HIV-1, human immunodeficiency virus) инфекция при възрастни пациенти, които са имали предходна антиретровирусна терапия (АРТ). В последствие, на базата на доказателства от проведени клинични изпитвания, медикаментът е одобрен и за терапия на нелекувани до момента ХИВ-1 инфектирани възрастни пациенти (1).

Одобрението на raltegravir (RAL) се основава на резултатите от три фаза III клинични изпитвания с продължителност 96 седмици (при провеждали предходна ART пациенти - BENCHMRK 1 и 2 и при непровеждали такава терапия пациенти - SRARTMRK).

Изследванията BENCHMRK 1 и 2 са проведени при възрастни болни, резистентни към терапията с три различни класа антиретровирусни медикаменти (ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза - ННИОТ, нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза – НИОТ и протеазни инхибитори - ПИ)**, а третото проучване - при нелекувани до момента болни.

Ефикасността и безопасността на интегразния инхибитор (ИИ) все още не са доказани при популация под 16-годишна възраст.

Исентрес, в комбинация с tenofovir/lamivudine (TDF/3TC), демонстрира сходна ефикасност с комбиниран режим, съдържащ efavirenz и TDF/3TC, за намаляване на вирусния товар (ВТ под 50 копия на вирусната РНК в 1 ml) и увеличаване на броя на CD4 клетките и е с по-добър профил на безопасност, при нелекувани пациенти с HIV-1 инфекция след 240 седмици (5 години) лечение показаха резултатите от друго клинично проучване (2).

Данните също показват, че Исентрес в комбинирана терапия води до по-малко свързани с медикамента нежелани лекарствени реакции в сравнение с efavirenz и показва по-слабо повлияване на липидния профил на пациента. Последното го прави подходяща алтернатива за пациентите с ХИВ, които имат и сърдечносъдови проблеми.

В настоящото фаза II клинично изпитване, продължило 240 седмици, 198 възрастни пациенти с новодиагностицирана HIV-1 инфекция са били рандомизирани първоначално да получат Isentress в четири различни дози (100, 200, 400 или 600 mg) два пъти дневно или 600 mg efavirenz еднократно дневно през първите 48 седмици.

През следващите седмици участниците са лекувани с Isentress 400 mg два пъти дневно в комбинация с tenofovir/lamivudine (TDF/3TC) или с efavirenz (EFT) 600 mg еднократно дневно също в комбинация с TDF/3TC (обща продължителност на терапията 240 седмици).

Първични крайни критерии за ефикасност на антиретровирусната терапия са били понижаване на вирусния товар под 50 копия/ml и оценка на безопасността и поносимостта на медикаментите.

Вторичните критерии са включвали оценка на антиретровирусната активност, дефинирана като процент болни, постигнали ВТ под 400 копия/ml спрямо изходното ниво, и промяна в броя на CD4 клетките спрямо изходните стойности. Допълнително са изследвани показателите на липидния статус (общ холестерол, триглицериди и LDL-холестерол).

При стартиране на проучването пациентите са имали вирусен товар средно над 5000 копия/ml и CD4-клетъчен брой между 280 и 305 клетки/mm3. След 240 седмици лечение, резултатите показват:

- 68.8% от участниците в групата на raltegravir са постигнали ВТ под 50 копия/ml спрямо 63.2% в групата на efavirenz

- 71.9% от болните, лекувани с raltegravir, са постигнали ВТ под 400 копия/ml спрямо 65.8% от тези на efavirenz

- Увеличаването на CD4 клетъчния брой е бил средно с 302 клетки/mm3 за пациентите в групата на raltegravir спрямо 277 клетки/mm3 за тези в групата на efavirenz

- Честотата на нежеланите реакции е била значимо по-малка при прием на raltegravir спрямо efavirenz – диария (6.9 срещу 10.5%), световъртеж (8.1 срещу 26.3%), главоболие (8.8 срещу 23.7%), безсъние (8.1 срещу 13.2%) и кошмари (0 срещу 10.5%)

- Терапията с raltegravir е била свързана с леки (незначими) промени в изходните нива на LDL-холестерола и триглицеридите

Заключението на авторите е, че ralteg-ravir, в комбинация с TDF/3TC, значимо намалява вирусния товар и увеличава броя на CD4 клетките при пациенти с нелекувана до момента HIV-1 инфекция.

На VI конференция на Международното дружество по проблемите на синдрома на придобита имунна недостатъчност (International AIDS Society - IAS) в Рим са представени и още 12 клинични изпитвания за Isentress, включени в програмата MISP (Merck Investigator Studies Program, www.merckiisp.com).

Интегразният инхибитор (ИИ) raltegravir е единственият представител на този клас антиретровирусни медикаменти, одобрен за лечение на болни с HIV-1 инфекция.

Медикаментът възпрепятства интегрирането на ДНК на HIV-1 в човешката ДНК (инхибира преноса на вериги от вирусната в човешката ДНК) чрез блокиране на интегразата. Тя е един от трите ензима, които HIV използва, за да се размножава и да инфектира нови клетки (този вирусен ензим няма човешки аналог). За останалите два (протеазата и обратната транскриптаза) са разработени други класове антиретровирусни медикаменти.

Raltegravir блокира образуването на нови вируси, инхибирайки интегразата, чиято роля е важна за реализирането на жизнения цикъл на вируса в човешките CD4 клетки. ИИ е ефективен и срещу щамове, които са резистентни на останалите терапии.

В последните указания на Европейското клинично дружество по СПИН (EACS) от 2011 година raltegravir-базираното лечение е включено като терапия на първи избор (начална терапия) при пациенти с новодиагностицирана HIV-инфекция, които не са провеждали лечение до момента (3).

Според актуализираните европейски препоръки, raltegravir може да се използва и за смяна на терапията при пациенти с постигната вирусологична супресия (ВТ<50 копия/ml) поради лекарствени взаимодействия, нежелани лекарствени реакции, профилактика на токсичността в дългосрочен план - преминаване от подсилен (бустиран) с ritonavir протеазен инхибитор (ПИ/r) на RAL.

Принципът е: с цел опростяване на терапевтичния режим, профилактика и подобряване на метаболитните нарушения или улесняване на придържането към терапията подсиленият (бустираният) ПИ може да се замени с небустиран atazanavir, ННИОТ или RAL, ако може да се гарантира пълната активност на 2 НИОТ, запазени в комбинираната лекарствена схема.

В Методическото указание за антиретровирусно лечение и наблюдение на възрастни пациенти с HIV-инфекция в България от 2010, raltegravir е включен в алтернативните режими - преминаване от подсилен (бустиран) с ritonavir режим с протеазен инхибитор (ПИ/r) с оглед улесняване, профилактика или подобряване на метаболитните нарушения и по-лесно придържане към терапията) (4). Очаква се скоро насоките да бъдат обновени в съответствие с последните европейски указания.

Най-честo срещаните нежелани реакции, свързани с приложението на raltegravir, са главоболие и безсъние. Тежките странични ефекти са асоциирани със значимо повишаване на стойностите на креатинкиназата с последващо развитие на миопатия и рабдомиолиза.

При болни на комбинирано лечение с raltegravir и darunavir/ritonavir може да се наблюдава лек до умерен по интензитет обрив, който не води до преустановавяне на антиретровирусната терапия.

Приложението на Isentress по време на бременността трябва да става след преценка на евентуалните ползи и вреди върху фетуса и бъдещата майка. За регистриране на нежеланите реакции по време на бременност, в САЩ е създаден специален регистър - Antiretroviral Pregnancy Registry (www.apregistry.com).

Обичайната доза, в която се прилага raltegravir при бoлни с HIV-1, e 400 mg двукратно дневно. При съвместно приложение с rifampicin (при пациенти с ХИВ и туберкулоза) дозата на ИИ е два пъти по-висока – 800 mg два пъти дневно (комбинацията трябва да се прилага внимателно и при липса на алтернатива). Но при комбинация на raltegravir с rifabutin и двата медикамента се прилагат в обичайните дози.

Медикаменти, които са индуктори на ензима уридин-дифосфат-глюкоронозилтрансфераза А1 (UGT A1), намаляват плазмените нива на интегразния инхибитор, и когато се комбинират с raltegravir неговите дози трябва да се повишават. Ефектът на други ензимни индуктори като phenytoin и phenobarbital върху серумната концентрация на raltegravir не е проучен.

В клинични изследвания raltegravir не повлиява фармакокинетиката на methadone, lamivudine, tenofovir, etravirinе, darunavir/ritonavir и контрацептивите. Това го прави подходяща алтернатива при пациенти с ХИВ, които са на терапия с methadone и позволява да бъде комбиниран с широк спектър антиретровирусни лекарства.

Медикаменти, които потискат активността на UGT A1, могат да повишат плазмените нива на интегразния инхибитор.

Важно предимство на Isentress е, че се метаболизира в черния дроб чрез различен път (глюкоронизация), а не чрез цитохром P450 ензимната система, поради което е свързан с намален риск за чернодробно увреждане поради лекарствени взаимодействия. Поради тази причина той е подходяща алтернатива и за голям процент от пациентите, които освен с ХИВ, са коинфектирани с хепатит C, хепатит B и/или туберкулоза.

В България в края на ноември 2011 година, фармацевтичната компания MSD представи за първи път Isentress (raltegravir) пред лекари-специалисти. У нас са регистрирани около 1350 инфектирани с ХИВ пациенти (135 нови случая през 2010 и 80 нови случая до средата на 2011 година), на терапия с антиретровирусни средства са 400 от тях, провеждана в някой от трите центъра за лечение на ХИВ/СПИН в страната. (КД)

Статията е публикувана с подкрепата на MSD България

* MSD в Европа, като в САЩ и Канада името на фирмата е Меrck

**Комбинирана антиретровирусна терапия е термин, с който се означава използването на три или повече медикамента за лечение на инфектираните с ХИВ. Нарича се още “тройна комбинация” или ВААРТ (Високо Активна АнтиРетровирусна Терапия). Антиретровирусните медикаменти, използвани днес са обединени в няколко основни класа:

- нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (НИОТ)

-ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (ННИОТ)

-протеазни инхибитори (ПИ)

-интегразни инхибитори (ИИ)

-инхибитори на навлизането в клетката (инхибитори на сливането и ко-рецепторни инхибитори)

-комбинирани лекарствени форми

Използвани източници:

1. Кратка характеристика на продукта Isentress (януари 2011 г.)

2. Merck’s Isentress (raltegravir) in combination therapy demonstrated efficacy in a phase II study Extending to nearly five years in previously untreated adults with HIV-1 www.merck.com/newsroom/news-release-archive/prescription-medicine-news/2011_0718.html

3. EACS Guidelines Version 6.0 - October 2011 www.europeanaidsclinicalsociety.org/images/stories/EACS-Pdf/eacsguidelines-v6_english.pdf

4. Методическо указание за антиретровирусно лечение и мониторинг на възрастни лица с ХИВ-инфекция www.aidsbg.info/attachment/168/Metodichesko lechenie HIV 2010.pdf