Нови препоръки за провеждане на генетични тестове при болестта на Alzheimer



01/02/2012

Нови американски указания за генетично консултиране и провеждане на генетични тестове при болест на Alzheimer (AD)* бяха публикувани в списание Genetics in Medicine (1).

Хората с фамилна обремененост за деменция в САЩ и особено тези, при които нарушенията се появяват в по-ранна възраст, могат да търсят генетична консултация със специалист, за да бъдат информирани за риска за развитие на когнитивен дефицит.

Целта на настоящите препоръки е да даде възможност на клиницистите да оценят вероятността за появата на АD при техните пациенти, да идентифицират тези, при които провеждането на генетичен тест ще има най-големи ползи, както и да посочат основните стъпки при провеждането на генетичната консултация.

Различават се няколко основни форми на AD - спорадична, фамилна и AD, която се унаследява по автозомно-доминантен път. В допълнение, AD може да има ранно начало (под 60-годишна възраст; 1-5% от всички случаи) и късно начало (след 60-65-годишна възраст).

Семействата с автозомно-доминантно унаследяване на AD се характеризират с наличие на поне трима болни в две или повече поколения, като двама от засегнатите трябва да бъдат родственици по първа линия на третия (например дядо, баща и син).

Тази форма се среща рядко, при под 5% от пациентите, като най-често започва в по-млада възраст. Необходимо е да се подчертае, че не всички болни с ранна изява на AD са с автозомно-доминантно унаследяваната форма на болестта.

Фамилната форма се отличава с диагностициране на заболяването в повече от един член на семейството, като поне двама от засегнатите трябва да бъдат родственици трета линия или по-близки.

Тази форма се среща при 15-25% от случаите и по-често се характеризира с късно начало. Фамилните форми с ранен дебют могат да се интерпретират като скрита, неизявена форма на автозомно-доминантно унаследяване при малки по размер семейства и при случаи на ранно настъпил летален изход.

Спорадичната форма на AD се характеризира с изолирани случаи на болестта в рамките на едно семейство или с няколко случая, които, обаче са далечни родственици. Тази форма е най-разпространена, около 75% от всички случаи, и обикновено е с късно начало.

До момента са идентифицирани три основни гена, чиито мутации са отговорни за автозомно-доминантно унаследяваната форма на AD – APP, PSEN1 и PSEN2. Всеки един от посочените гени играе основна роля в синтеза, транспорта и разграждането на протеина амилоид-бета.

Тъй като не при всички пациенти с посочената форма се установяват мутации в трите гена, много вероятно е участието на допълнителни гени, които да повлияват патофизологичния процес при AD.

Носителството на четвъртия идентифициран ген - APOE, предразполага към развитие на AD. Разграничават се три изоформи на АРОЕ – епсилон-2, 3 и 4, като последният вариант се асоциира с повишен риск за болестта.

Средно 50-70% от пациентите с AD деменция са носители на поне един епсилон-4 алел. В допълнение, хомозиготите за епсилон-4 много по-често имат ранно начало на заболяването.

Счита се, че епсилон-4 алелът увеличава риска за AD по дозозависим начин, като хомозиготите имат по-голяма вероятност да развият болестта, съпоставени с хетерозиготните носители. Според данните от няколко проучвания, епсилон-4 повлиява по-скоро възрастта за изява на заболяването, отколкото да увеличава риска за AD.

От друга страна, епсилон-2 изоформата на AРОЕ, най-вероятно има известен протективен ефект по отношение на деменцията при AD.

Въпреки че асоциацията между АРОЕ епсилон-4 алелът и AD е доказана още през 1993 година, генетичните тестове за идентифициране на алела, с цел определяне на вероятния риск, не се прилагат рутинно в клиничната практика.

В момента се провеждат три големи, многоцентрови, рандомизирани-контролирани проучвания REVEAL**, чиято основна цел е да оценят потенциалните ползи и вреди от АРОЕ генотипизирането за клиничната практика.

Основните причини за предприемане на генетична консултация и изследване за носителство на патологичните гени са свързани с необходимостта от информираност на пациентите, възможност за контролиране и планиране на предстоящи събития в житейски план, както и от емоционални подбуди.

Указания за генетично консултиране и провеждането на генетични тестове за AD

1. Децата не трябва да се подлагат на генетични тестове за AD. Не се препоръчва пренатална консултация и тестове за двойки, за които е известно, че са носители на мутация, в случай, че семейството не желае прекъсване на бременността

2. Генетични тестове за носителство на гените APP, PSEN1 и PSEN2 трябва да се провеждат след предварителна генетична консултация със специалист

- Пациентите с изявена симптоматика трябва да бъдат консултирани в присъствието на член от семейството или на настойник

- За пациенти без изявена клиника се препоръчва спазването на протокола за генетично консултиране на Huntington Disease Society of America’s Guidelines for Genetic Testing for Huntington Disease***

3. Не се препоръчва АРОЕ генотипизиране

4. Необходимо е да се изясни фамилната анамнеза, със специално внимание към възрастта на изявата на всякакви неврологични и психиатрични симптоми, вида на деменцията, методите за диагностицирането й, причините и възрастта при настъпване на леталния изход на членовете на изследваната фамилия

5. Необходимо е да се извърши генеалогичен анализ, за да се изясни формата на AD - с автозомно-доминантно унаследяване, фамилна или спорадична

6. Пациентите трябва да бъдат информирани, че до момента няма дефинитивно фармакологично лечение или специфични протективни методи, които да възпрепятстват развитието на болестта или да забавят значимо прогресията й

7. Необходимо е да се вземат под внимание и следните фактори, които могат да повлияят риска за AD:

- Пожизненият риск за AD в общата популация е 10-12% при средна продължителност на живот 75-80 години

- Все още не е известно дали етническата принадлежност повлиява риска за AD

- Вероятността за участието на допълнителни гени с протективен и детерминативен ефект (които до момента не са идентифицирани) е много голяма

Указания за семейства с автозомно-доминантно унаследяване на AD

1. При семейства с автозомно-доминантно унаследяване на AD рискът родителят да предаде заболяването е 50%

2. Изследването на гените, асоциирани с автозомно-доминантно унаследяване на AD с ранно начало, трябва да се предложи в следните случаи:

- При пациенти с когнитивен дефицит с ранно начало при фамилна обремененост за AD, както и при липса на информация за фамилност (осиновяване)

- При анамнеза за автозомно-доминантно унаследяване на AD с ранно начало в рода с наличие на повече от един заболял

- При близък родственик с доказана мутация в гените APP, PSEN1 и PSEN2

3. В идеалния вариант, засегнатият член на семейството трябва да бъде изследван първи. Ако пациентът е асимптомен и болният родственик не може да бъде изследван, изискващият генетичното тестване трябва да бъде консултиран според указанията и да бъде запознат с възможностите и предиктивната стойност на изследването.

Указания за семейства, за които няма вероятност за автозомно-доминантно унаследяване на AD

1. Пациентите трябва да бъдат информирани защо тяхната форма на заболяването е фамилна или спорадична

2. Семействата трябва да бъдат уведомени, че тези форми на заболяването са свързани с генетична предразположеност, но не и с унаследяване на патолгични гени

3. Не се препоръчва генетично изследване на АРОЕ статуса поради ограничената клинична приложимост и ниската предиктивна стойност. Ако пациентът настоява за провеждането на генетичния тест, е необходимо да се следва протоколът на Huntington Disease Society of America’s Guidelines for Genetic Testing for Huntington Disease

4. Мотивите и съображенията за изискването на генетични изследвания трябва да бъдат обсъдени с членовете на семейството. Необходимо е предварително да се коментират очакванията на фамилията и да се обсъдят възможностите при получаване на положителен резултат, както и тези при отрицателен резултат

- Когато генетичното изследване бъде изискано от близък родственик в семейството на който има пациенти с изявена деменция, консултиращият трябва да отхвърли възможен потенциален конфликт на интереси

- Когато в семейството липсва единно становище относно необходимостта от генетично изследване, е необходимо обсъждане на проблема с всички членове на фамилията

5. Препоръки при избор на генетично изследване:

- Предварително снемане на пълен неврологичен статус при всички асимптомни хора

- Оценка на психологичния статус на индивидите – при установяване на психични/психиатрични нарушения, пациентът трябва да бъде насочен към съответния специалист за консултация

- Консултиращият трябва да обсъди последиците от генетичното изследване върху бъдещето на пациента и семейството му

6. Изискващият генетичното изследване трябва да бъде информиран за начина на провеждане на теста, възможните последици, както и за цената на интервенцията. Необходимо е предварително да се обсъди къде ще се съхраняват резултатите, както и кои от членовете на фамилията ще имат достъп до тях

7. Всеки, който желае да бъде изследван, трябва да декларира желанието си в писмен вид чрез официален документ

8. Консултиращият трябва да обсъди възможността за представяне на резултати за целите на науката, както и възможността за съхраняването им в ДНК банка. (КД)

* AD – болест на Алцхаймер или Alzheimer’s disease, или Alzheimer disease

** REVEAL - Risk Evaluation and Education for Alzheimer’s Disease

*** The Huntington Disease Society of America’s Guidelines for Genetic Testing for Huntington Disease се приема за златен стандарт за генетичните изследвания при заболявания, започващи в зряла възраст.

Според протокола, се изискват две предварителни генетични визити, както и една/няколко консултации след приключване на изследването в присъствието на придружител, предварително избран от пациента. Необходима е предварителна оценка на неврологичния и психиатричния статус на изискващия генетичното тестване.

Използван източник:

1. Goldman J., Hahn S., Catania J. et al. Genetic counseling and testing for Alzheimer disease: Joint practice guidelines f the American College of Medical Genetics and the National Society of Genetic Counselors. Genet Med 2011; 13: 597-605 http://journals.lww.com/geneticsinmedicine