Ivabradine осигурява “чиста” редукция на сърдечната честота



01/02/2012

Ivabradine е първият селективен инхибитор на йонния поток през така наречените "чудни" (funny) канали в синусовия възел. Той значимо понижава наклона на спонтанната диастолна деполяризация и удължава времето до достигане на прага за иницииране на нов акционен потенциал.

По този начин ивабрадин осигурява "чиста" редукция на сърдечната честота (СЧ) - без негативен инотропен или лузитропен ефект, както и без влияние върху артериалното налягане.

От патофизиологична гледна точка, чрез запазване на продължителността на изообемната левокамерна релаксация, този медикамент сигнификантно удължава времето на диастола спрямо атенолол, при сходна редукция на СЧ.

Така ивабрадин значимо редуцира миокардните кислородни нужди и увеличава коронарния кръвоток по време на физическо натоварване, при съхраняване на ендотел-медиираната коронарна вазодилатация.

Тези свойства са в основата на неговата изразена антиангинозна и антиисхемична ефективност при стабилна стенокардия, доказана в различни проучвания, както спрямо плацебо, така и в сравнение с атенолол и амлодипин (1, 2, 3).

Понижавайки СЧ в покой средно с 9-12 удара/min при доза 7.5 mg два пъти дневно за период от 12 месеца, ивабрадин значимо редуцира броя на стенокардните пристъпи при пациенти на конвенционално лечение с нитрат, калциев антагонист, инхибитор на ангиотензин конвертиращия ензим (АСЕI) или ангиотензин рецепторен блокер (ARB), статин и дори при тези с предшестваща реваскуларизационна процедура (4).

В указанията на Европейското кардиологично дружество от 2007 година за лечение на стабилна ангина пекторис се посочва, че ивабрадин е също толкова ефективен, колкото и бета-блокадата за редуциране на симптомите.

От друга страна, при стабилна стенокардия, добавянето на ивабрадин към терапията със стандартна доза бета-блокер, подобрява значимо физическия капацитет, оценен чрез показателите: обща продължителност на натоварването на тредмил, време до поява на гръдната болка и време до регистриране на 1 mm ST депресия на ЕКГ (5).

Резултатите от проучването BEAUTIFUL* при пациенти с исхемична болест на сърцето и левокамерна систолна дисфункция (ФИ 70 удара/min е свързано със сигнификантна редукция на релативния риск за миокарден инфаркт или нестабилна ангина, както и за коронарна реваскуларизация (6).

Освен доказаните ползи при стабилна коронарна болест, неотдавна публикуваните резултати от проучването SHIFT** демонстрират и сигнификантно намаление на броя на хоспитализациите и смъртността при пациенти със сърдечна недостатъчност, лекувани с ивабрадин (7).

За илюстрация на ефектите на ивабрадин при пациенти с исхемична болест на сърцето предлагам два клинични случая от практиката ми.

Клиничен случай 1

Касае за мъж на 68 години, прекарал през месец февруари 2007 остър предно-септален Q-миокарден инфаркт (МИ), който е първа изява на исхемична болест на сърцето (ИБС).

От проведената селективна коронарна ангиография (СКАГ) на шестия час от началото на болката има данни за триклонова коронарна болест: оклузия на лява предна десцендентна артерия (ЛАД) след отделянето на D1, циркумфлексна артерия - тандемна стеноза 60-65% на голям ОМ1; дясна коронарна артерия (ДКА) - дифузно променен съд, оклузия в средния сегмент, дистално изпълване по колатерали тип vasa vasorum. Десен тип циркулация, фракция на изтласкване (ФИ)=44%

При болния е проведена първична перкутанна коронарна интервенция (ПКИ) с имплантиран метален стент (bare metal stent - BMS) 3.5/18 mm в проксималния сегмент на ЛАД.

Пациентът е имал стенокардна симптоматика при физически усилия под обичайните, поради което през октомври 2007 е проведена повторна СКАГ, която е с данни за ин-стент рестеноза на ЛАД до 70% и субтотална оклузия на ОМ1. През ноември 2007 е извършен троен аорто-коронарен байпас (АКБ x 3 - ЛАД-LIMA, ОМ1 и ДКА-SVG)***

От януари 2008 болният е с клинични данни за застойна хронична сърдечна недостатъчност (ХСН) III ФК по NYHA при систолна дисфункция на ЛК.

При представения пациент са налице следните сърдечносъдови рискови фактори: артериална хипертония от 1998 с максимални стойности на артериалното налягане (АН) до 170/100 mm Hg, обичайни 130/80-85 mm Hg, на фона на терапия; дислипидемия - установена през 2006 г., по повод, на която провежда лечение с atorvastatin 10 mg/ден.

Болният не пуши, не употребява алкохол. Не съобщава за фамилна обремененост. С данни за изострена ХСН (лесна уморяемост, отпадналост и задух при физически усилия, по-малки от обичайните). Хоспитализиран през периода 24-29 ноември 2010 с:

Диагноза: ИБС. Триклонова болест. Състояние след предно-септален Q-МИ. Състояние след първична ПКИ + стент на ЛАД. Състояние след АКБ х 3 (ЛАД-LIMA, ОМ и ДКА-SVG). Хипертонична болест III степен. Изострена ХСН III по NYHA. Дислипидемия.

От физикалния статус се установява умерено увредено общо състояние, хиперстеничен хабитус, абдоминално затлъстяване (талия 104 cm), кожа и видими лигавици - бледо-розови, щитовидна жлеза и периферни лимфни възли (ПЛВ) - не се палпират увеличени, лек шиен венозен застой.

От страна на дихателната система е налице симетричен, хиперстеничен гръден кош, цикатрикс от стернотомия, двете гръдни половини вземат еднакво участие в дишането, отслабено везикуларно дишане с дребни влажни хрипове в двете основи.

Прегледът на сърдечносъдовата система (ССС) е с данни за ритмична СД с фреквенция 90 удара/min, отслабен първи тон (Т1) на върха, протосистолен апикален шум, RR 117/73 mm Hg.

Коремът е над нивото на гръдния кош, с меко-еластични стени, неболезнен при палпация, черен дроб - на 1 cm под ребрената дъга в дясна медио-клавикуларна линия, слезка - не се палпира, succusio renalis - двустранно отрицателно (-). Крайниците са без отоци, оперативен цикатрикс на дясна подбедрица, отслабени периферни пулсации.

Резултатите от проведените параклинични изследвания са следните:

Лабораторни изследвания: Hb 147 g/l, Hct 0.45, Er 5.7х1012/l, Leu 8.9х109/l, кръвна глюкоза 5.1 mmol/l, креатинин - 126 mcmol/l, K+ 5.0 mmol/l, Na+ 146 mmol/l, фибриноген 4.2 g/l, АСАТ 32 UI/l, АЛАТ 38 UI/l, КФК 167 UI/l, тропонин Т <0.01 ng/ml, общ холестерол 5.73 mmol/l, LDL-холестерол 3.92 mmol/l, HDL-холестерол 1.08 mmol/l, триглицериди 2.14 mmol/l, протромбиново време (prothrombin time - PT) 13.6 sec, INR 1.19, fT3, fT4,TSH - в норма, D-димери <250 ng/ml.

ЕКГ (24.11.2010): Ляв патологичен тип, синусов ритъм с фреквенция 88 удара/min, ЛПХБ, QS форми в отв. V1-V2, негативна Т вълна в отв. I, avL.

Ro gr на сърце и бял дроб - хилусен и крайхилусен застой, без инфилтративни промени в белите дробове, свободни КД синуси.

Eхокардиография (ЕхоКГ): (24.11.2010) aортен корен 35 mm, aсцендентна аорта 38 mm, ляво предсърдие (ЛП) 43 mm, апикално 50/53 mm, дясно предсърдие (ДП) 52/56 mm, дясна камера (ДК) 28 mm, митрален клапен пръстен (МКП) 14 mm, задна стена на лява камера (ЗСЛК) 14 mm, телесистолен размер (ТСР) на ЛК 42 mm, теледиастолен размер (ТДР) на ЛК 54 mm, фракция на скъсяване (ФС) на ЛК 22%, телесистолен обем (ТСО) на ЛК 93 ml, теледастолен обем (ТДО) на ЛК 168 ml, ФИ 45%.

Oт ехокардиографията е установено още, че митралната клапа е с леки фиброзни промени, налице е митрална инсуфициенция (МИ) I-II ст. Аортната клапа е с фиброзни изменения, нормална сепарация. Средното налягане (САН) в белодробната артерия (БА) е 35 mmHg. Aнализът на кинетиката на ЛК показва изразена хипокинезия на предната стена, средния и апикалния сегмент на септума.

Проведена е терапия с:

- Трифас - 2 x 10 mg i.v., последвани от Трифас 10 mg/ден. р.о.

- Беталок Зок 100 mg/ден

- Престариум 5 mg/ден

- Аспирин Протект - 100 mg/ден

- Крестор - 10 mg/ден

- Предуктал МР 2 x 35 mg

Поради персистиране на пулсова честота в покой 86-88 удара/min при АН 110-115/75-80 mm Hg, към терапията е включен Corlentor 2 x 5 mg/ден. Пациентът е дехоспитализиран на 29.11.2010 с овладян декомпенсационен синдром без значима промяна в СЧ в покой.

Данните от контролния преглед след 2.5 месеца (17.02.2011) са:

- Анамнестични данни за леко подобряване на физическия капацитет

- СЧ: 70-72 удара/min, RR 119/75 mm Hg

- ЕКГ: синусов ритъм, фреквенция 72 удара/min, предно-септален цикатрикс, без динамика в реполаризацията

След този преглед, при пациента е продължено консервативното лечение, като е увеличена дозата на Corlentor - 2 x 7.5 mg/ден

Контролният преглед след три месеца (19.05.2011) е със следните данни:

- Анамнеза за увеличаване на всекидневната физическа активност (дори над обичайната) без прояви на задух

- Попълнен въпросник PaGA - умерено подобряване на качеството на живот

- СЧ: 62-65 удара/min, RR 126/83 mm Hg

- ЕКГ: синусов ритъм, фрекв. 63 удара/min, предно-септален цикатрикс, без динамика в реполаризацията

- ЕхоКГ: ФИ 49%, митрална регургитация I-II ст., хипокинезия на септума и предната ЛК стена

Заключение

След 5.5-месечна терапия с Сorlentor с постепенно титриране на дозата: 2 x 5 mg/ден - 2 x 7.5 mg/ден (на фона на 100 mg Беталок Зок) при пациент с:

- триклонова коронарна болест,

- преживян предно-септален МИ

- реваскуларизационни процедури (първична ПКИ+стент, АКБ x 3)

- ЛК систолна дисфункция и хронична застойна сърдечна недостатъчност III ФК по NYHA се установява сигнификантно понижаване на сърдечната честота в покой и умерено подобряване на физическия капацитет (ХСН II-III ФК).

За периода на проследяване пациентът не е бил хоспитализиран поради изостряне на ХСН.

Клиничен случай 2

Касае се за мъж на 66 години с анамнеза за стенокардна симптоматика при физически усилия над обичайните; оплакванията датират от март 2008.

През септември 2008 е хоспитализиран с диагноза нестабилна стенокардия. След клинично стабилизиране е проведен стрес-тест, който е с данни за ограничен коронарен резерв на 75 W. Болният е насочен за планова СКАГ.

През месец октомври 2008 е извършена СКАГ, която е с данни за двуклонова коронарна болест (75-80% продължителна бифуркационна стеноза ЛАД/Д1, 60-65% стеноза на голям ОМ1, десен тип циркулация). Едноетапно е проведена ПКИ със стентиране на ЛАД с BMS 3.5/18 - 18 atm.

Този болен има следните сърдечносъдови рискови фактори:

- От 15 години артериална хипертония, контролирана и лекувана, с максимални стойности 180/100 mm Hg, обичайни 140/90 mm Hg на фона на терапия

- Дислипидемия - установена през март 2008, на лечение със статин

- Захарен диабет тип 2 - открит през октомври 2008, на лечение с Диапрел МР

- Пуши една кутия на ден от около 20 години, не употребява алкохол

- Фамилна обремененост - баща с остър миокарден инфаркт (ОМИ) на 55-годишна възраст

От физикалния статус се установява задоволително общо състояние, нормостеничен хабитус, кожа и видими лигавици - розови, умерено изразена подкожна мастна тъкан, щитовидната жлеза и периферните лимфни възли не се палпират увеличени, лек шиен венозен застой.

От страна на дихателната система е налице симетричен, емфизематозен гръден кош, сонорен перкуторен тон, намалена респираторна подвижност двустранно, отслабено везикуларно дишане с леко удължен експириум, единични сухи хрипове в основите.

Сърдечносъдовата система е с данни за разширена лява сърдечна граница, ритмична СД с честота 82 удара/min, протосистолен апикален шум, RR 142/87 mmHg. Коремът е на нивото на гръдния кош, неболезнен при палпация, черен дроб - на ребрената дъга в дясна медио-клавикуларна линия, слезка - не се палпира, succusio renalis - двустранно отрицателно (-). Крайниците са без отоци, налице са отслабени периферни артериални пулсации.

Поради нови оплаквания от прекордиална болка на широка основа в покой, пациентът е хоспитализиран на 8.03.2011 с:

Диагноза: ИБС. Двуклонова болест. Нестабилна стенокардия. Състояние след ПКИ със стент на ЛАД. Хипертонична болест III степен. Дислипидемия. Диабет тип 2. Хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) - смесена форма.

Резултатите от проведените параклинични изследвания са следните:

Лабораторни изследвания: Hb 159 g/l, Hct 0.46, Er 5.6х1012/l, Leu 9.4х109/l, кръвна глюкоза 8.2 mmol/l, стойностите на кръвната глюкоза от проведения профил са следните: 7.5, 8.7, 10.6, 6.1 mmol/l, гликиран HbA1c - 6.4%, креатинин - 114 mсmol/l, K+ 4.6 mmol/l, Na+ 140 mmol/l, фибриноген 3.9 g/l, ASAT 35 UI/l , ALAT 30, CPK 168 UI/l, тропонин Т < 0.01 ng/ml, общ холестерол 5.39 mmol/l, LDL-холестерол 3.6 mmol/l, HDL-холестерол 0.94 mmol/l, триглицериди 2.04 mmol/l, PT 11.5 sec, INR 1.12, щит. хормони - в норма, D-димери <250 ng/ml.

ЕКГ: Индиферентна електрическа позиция, синусов ритъм с честота 79 удара/min, ST депресия 1 мм в отв. V3-V6

ЕхоКГ: aортен корен 35 mm, асцендентна аорта 40 mm, ЛП 43 mm, апикално 50/48 mm, ДП 49/47 mm, ДК 27 mm, МКП 13.5 mm, ЗСЛК 13 mm, ТСР на ЛК 39 mm, ТДР на ЛК 55 mm, ФС на ЛК 29%, ТСО на ЛК 67 ml, ТДО на ЛК 134 ml, ФИ 50%, митрална клапа - фиброзни промени, МИ I ст., аортна клапа - дегенеративни промени, нормална сепарация, САН в БА 35 mmHg, ЛК кинетика: лека хипокинезия на предната ЛК стена и септума

Функционално изследване на дишането (ФИД): Смесен тип вентилаторна недостатъчност.

На третия ден от хоспитализацията, при трайно асимптомен пациент и ЕКГ без реполаризационни промени, е проведен стрес тест с натоварване (ВЕТ). Прекратен е на първата минута, 100 W поради прекордиален дискомфорт и умора при регистрирана ST депресия до 2 mm в отв. V4-V6, ДП 19350

На фона на терапия с:

- Конкор - 10 mg/ден

- Аспирин Протект - 100 mg

- Престариум-Ко 10/5 mg/ден

- Крестор - 10 mg

- Предуктал МР 2 x 35 mg/ден

- Диапрел МР - 1 т/ден

Поради персистиране на пулсова честота в покой 79-80 удара/min към терапията е включен Corlentor в доза 2 x 5 mg/ден и пациентът е насочен за ре-СКАГ

Контролният преглед след 1.5 месеца (20.04.2011) е със следните данни:

- Без стенокардна симптоматика при обичайни усилия. Не е проведено инвазивно изследване до този момент

- СЧ: 65-67 удара/min в покой, RR 138/75 mm Hg

- ЕКГ: синусов ритъм, фрекв. 65 удара/min, без значими ST-T промени

Данните от контролния преглед след още 1 месец (20.05.2011) са:

- Асимптомен, не е извършена нова СКАГ, СЧ: 54-58 удара/min, RR 132/70 mm Hg

- ЕКГ: синусов ритъм, фрекв. 54 удара/min, дискретна негативна T вълна в отв. V2-V4

- ЕхоКГ: ФИ 52%, митрална регургитация I степен

- ВЕТ: На третата мин., 100 W - лека прекордиална опресия и умора, придружени от ST депресия до 1.5 mm в отв. V5-V6, ДП 21 800

Заключение

След 2.5-месечна терапия с Сorlentor 2 x 5 mg/ден (на фона на 10 mg bisoprolol) при пациент с:

- двуклонова коронарна болест

- ПКИ със стентиране на ЛАД

- диабет тип 2, на перорална терапия

- ХОББ - смесена форма

е налице значимо удължаване на времето до поява на ангинозна симптоматика по време на ВЕТ и умерено подобряване на физическия капацитет.

Доц. д-р Николай Рунев, дм

Клиника по пропедевтика на вътрешните болести (КПВБ)

УМБАЛ Александровска

BEAUTIFUL - morBidity mortality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricULar dysfunction www.beautiful-study.com/static/html/healthcare/trial.asp

** SHIFT - Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial

*** LITA - left internal thoracic artery

SVG - saphenous vein graft

Използвани източници:

1. Borer J., Fox K., Jaillon P. et al. Antianginal and antiischemic effects of ivabradine, an If inhibitor, in stable angina: a randomized, double-blind multicentered, placebo-controlled trial. Circulation 2003; 107:817-823

2. Ruzyllo W., Tendera M., Ford I. et al. Antianginal efficacy and safety of ivabradine compared with amlodipine in patients with stable effort angina pectoris: a 3-month randomised, double-blind, multicentre, noninferiority trial. Drugs 2007; 67:393-405

3. Tardif J-C., Ford I., Tendera M. et al. Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J 2005; 26:2529-2536

4. Lopez-Bescos L., Filipova S., Martos R. Long-term safety and efficacy of ivabradine in patients with chronic stable angina. Cardiology 2007; 108:387-396

5. Tardif J-C., Ponikowski P., Kahan T. et al. Anti-anginal and anti-ischaemic effects of the If current inhibitor ivabradine in patients with stable angina pectoris receiving standard doses of ћ-blockers. A 4-month randomized, double-blind, multicenter trial. Eur Heart J 2008; 29 (Suppl):386

6. Fox K., Ford I., Steg P. et al. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372:807-816

7. Swedberg K., Komajda M., Bohm M. et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet. 2010;376(9744):875-85