Bosentan намалява честотата на новите дигитални улцерации при системна склероза



01/02/2012

Терапията с ендотелин-рецепторния антагонист bosentan води до понижение на честотата на новите исхемични дигитални улцерации при пациентите със системна склероза, показаха последователно резултатите от двете клинични проучвания RAPIDS-1 и RAPIDS-2 (1, 2, 3).

Интималната хиперплазия, еднотелната дисфункция и оклузивната васкулопатия са убиквитерни характеристики на системната склероза (systemic sclerosis – SSc, склеродермия). Описаните съдови лезии са основата на важни клинични синдроми при SSc, включително на пулмонална артериална хипертония, бъбречна криза при склеродермия и феномен на Raynaud.

Пациентите със SSc са с висок риск за развитие на исхемични дигитални улцерации (digital ulcers - DU) – те настъпват при 35 до 60% от тях, като процентът на ампутациите при тези болни достига до 1.2%.

Патогенезата на дигиталните улцерации включва исхемия, нарушена аферентна вазомоторика, микроваскуларна деструкция, намален венозен дренаж, увеличена локална тромбоцитна активация и повишена левкоцитна адхeзия, поради което не може да бъде постигнато ефективно лечение само с един медикамент.

За терапия на DU се използват nifedipine и интравенозно приложен iloprost – те намаляват честотата и тежестта на асоциирания със SSc феномен на Raynaud, като iloprost подпомага регенеративните процеси при дигитални улцерации. Има данни, че приложението на epoprostenol при терапия на пулмонална хипертония при болни със SSc намалява броя на дигиталните улцерации.

Ендотелин (ET) е потенциален медиатор на съдовата дисфункция при SSc, като плазмените му нива при пациенти със системното заболяване са повишени, както и рецепторите за ендотелин-B (ЕТ-В) в кожа, бял дроб и кръвоносни съдове. Освен това ЕТ-B има проинфламаторно и пролиферативно действие, като едновременно с това медиира и вазоконстрикцията.

През последните години ендотелин-рецепторните антагонисти (ЕTRA), включително и bosentan (двоен ЕTRA), се използват за лечение на асоциираната със SSc пулмонална хипертония и се изследва ефективността им за превенция на DU.

Резултатите от многоцентровото, двойно-сляпо, рандомизирано и плацебо-контролирано изпитване RAPIDS-1** показаха по-рано, че пероралният прием на bosentan води до редукция с 48%, в сравнение с плацебо, на броя на дигиталните улцерации (1). В проучването са участвали 122 пациенти от 17 клинични центрове в Европа и Северна Америка.

Първичният показател за ефективност е броят на новите дигитални улцерации, развили се по време на 16-седмичния период на проучването. Вторичните показатели са заздравяване на наличните DU и подобряване на функцията на ръката, оценена чрез специално създаден за целта въпросник.

При лекуваните с bosentan с наблюдавано намаление с 48% на средния брой на новите улцерации по време на терапевтичния период (1.4 срещу 2.7, р=0.0083). Пациентите с DU при започване на изследването са били с повишен риск за поява на нови такива улцерации – при тази подгрупа средният брой на новопоявили се DU е понижен двукратно - от 3.6 до 1.8 (р=0.0075).

При болните, получавали bosentan, е установено статистически значимо подобрение на функцията на ръката. Не е регистрирана разлика в честотата на заздравяване на наличните улцерации между двете групи участници. Най-често наблюдаваният страничен ефект при лекуваните с ендотелин-рецепторния антагонист е повишаване на чернодробните трансаминази до >3 пъти над горната граница на нормата.

Лечението с bosentan* намалява честотата на поява на нови дигитални улцерации на фалангите при системна склероза, въпреки че терапията с него не повлиява зарастването на вече появилите се язви, потвърдиха резултатите от проучването RAPIDS-2**, проведено от същите изследователи, публикувани в списание Annals of Rheumatic Diseases (2).

Участниците са 188 болни със SSc най-малко една активна DU; те са рандомизирани на терапевтична група (n=98) – bosentan в доза от 62.5 mg два пъти дневно за период от един месец, последван от 125 mg два пъти дневно за 20 седмици – и плацебо група (n=90) болни.

Първичните показатели за ефективност са броят на новопоявилите се DU и времето до заздравяването на наличната в началото на проучването улцерация. Вторичните показатели за ефективност са болка, свързана със заболяването инвалидност (нарушена функция и ампутация) и безопасност.

Терапията с bosentan e довела до понижение с 30% на броя на новопоявилите се дигитални улцерации, спрямо плацебо (съответно 1.9+/-0.2 срещу 2.7+/-0.3, p=0.04). При пациентите с по-голям брой на DU в началото на проучването този ефект е по-изразен.

Не е наблюдавана разлика в честотата на заздравяване на DU или по отношение на вторичните показатели за ефективност. Нежеланите ефекти, асоциирани с терапията с bosentan, са периферни отоци и повишение на трансаминазите. (ОИ)

* Tracleer (bosentan) на швейцарската фирма Actelion www.actelion.com/sites/en/healthcare-professionals/products/tracleer/index.page е компетитивен антагонист на ендотелин-1 върху ендотелин-А (ЕТ-А) и ендотелин-В (ЕТ-В) рецепторите. Медикаментът има малко по-висок афинитет към ЕТ-А, отколкото към ЕТ-В.

Свързването на ендотелин-1 с рецепторите за ET-A или ET-B причинява пулмонална вазоконстрикция. Чрез блокиране на това свързване, bosentan понижава белодробното съдово съпротивление. Одобрен е в ЕС за лечение на пулмонална артериална хипертония (ПАХ) функционален клас III по класификацията на СЗО.

** RAPIDS-1 - Randomized Placebo-controlled Investigation of Digital ulcers in Scleroderma

RAPIDS-2 - RAndomised, double-blind, Placebo-controlled study with bosentan on healing and prevention of Ischemic Digital ulcers in patients with systemic Sclerosis

В нашия уеб сайт www.spisaniemd.bg има повече от 10 публикации за bosentan и за системна склероза

Използвани източници:

1. Korn J., Mayes M., Matucci-Cerinic M. et al. Digital ulcers in systemic sclerosis: prevention by treatment with bosentan, an oral endothelin receptor antagonist. Arthitis Rheum 2004; 50: 3985-93 www.rheumatology.org

2. Matucci-Cerinic M., Denton C., Furst D. et al. Extended report: Bosentan treatment of digital ulcers related to systemic sclerosis: results from the RAPIDS-2 randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2011; 70: 32-38 www.ard.bmj.com

3. Arefiev K., Fiorentino D., Chung L. Endothelin receptor antagonists for the treatment of Raynaud’s phenomenon and digital ulcers in systemic sclerosis. International Journal of Rheumatology 2011 www.hindawi.com/journals/ijr