Заместителна хормонална терапия при хипотиреоидизъм



01/12/2011

Стандартната заместителна хормонална терапия при хипотиреоидизъм представлява прием на lеvothyroxine* (синтетичен T4) поради неговия дълъг полуживот и превръщането му в биологично активната форма 3-5-3` triiodothyronine (T3).

Въпреки това, монотерапията с L-Т4, прилаган в адекватни дози, не може да овладее психологичните симптоми (когнитивен дефицит, потиснато настроение, влошено общо психично състояние) при част от пациентите, което налага провеждането на изследвания върху възможностите на комбинираната терапия с Т4 и Т3 при пациентите с хипотиреоидизъм.

На настоящия етап липсват достатъчно убедителни доказателства от проведените клинични сравнителни проучвания и мета-анализи, че комбинираната хормонална терапия трябва да замести монотерапията с levothyroxine (L-T4) поради клинични ползи, е изводът на авторите на обзорна статия, публикувана в списание Laboratory Medicine (1).

Хипотиреоидизмът е ендокринно заболяване, което засяга 1-10% от общата популация, като е по-чест при жени на възраст >60 години. Дефинира се като неадекватна продукция на тиреоидни хормони от щитовидната жлеза и предизвиква редица симптоми като отпадналост, слабост, наддаване на тегло, депресия и когнитивни нарушения.

Диагноза и патофизиология на хипотиреоидизма

Хипотиреоидизмът представлява дефицит в продукцията на тиреоидни хормони и се класифицира като първичен, вторичен и третичен:

- При първичната форма на заболяването е налице нарушено освобождаване на хормони от щитовидната жлеза

- Вторичният се дължи на нарушен стимул от TSH (тиреоид-стимулиращ хормон, тиреотропин), секретиран от предния дял на хипофизата

- Третичният (или централният) е в резултат на нарушен стимул от хипоталамуса (нарушена секреция на тиреоид-освобождаващ хормон - TRH от паравентрикуларните ядра)

Хипотиреоидизмът може да бъде субклиничен (биохимични отклонения) или изявен (клинична симптоматика). Най-тежката форма на хипотиреоидизма е вродената, която води до забавяне в растежа и перманентен интелектуален дефицит, ако не се лекува през първите няколко седмици от живота.

В развитите държави най-честата причина за хипотиреоидизъм е тиреоидитът на Hashimoto, който се дължи на деструкция на тиреоидна тъкан от циркулиращи антитела.

Други чести причини са лечение на хипертиреоидизъм чрез радиоаблация или оперативно лечение. Независимо от индивидуалната патофизиология, лечението на хипотиреоидизма включва заместителна тиреоидна терапия.

Поради различната симптоматика, важни за диагнозата са лабораторните изследвания. Основно е изследването на тиреоид-стимулиращия хормон (TSH). Той е повишен при първичен хипотиреоидизъм (всички клинични и субклинични форми), тъй като хипофизата реагира на ниските циркулиращи нива на Т3 и Т4.

Тиреоидните хормони повлияват всички органи и системи в човешкия организъм, което води до разнообразни симптоми. Хипотиреоидизмът има значим ефект върху сърдечносъдовата, ендокринната (нарушена секреция на пролактин, лутеинизиращ хормон – LH и фоликуло-стимулиращ хормон - FSH) и нервната системи.

Двата основни хормона на щитовидната жлеза Т4 и Т3 се секретират от фоликуларните клетки на щитовидната жлеза в отговор на TSH. Тиреоидните фоликули съдържат прекурсорен протеин (тиреоглобулин), който е основата на синтеза на Т3 и Т4.

При здрави хора, щитовидната жлеза произвежда предимно Т4, който се освобождава в кръвообращението и се транспортира чрез няколко свързани протеини до таргетните тъкани. Ендогенният и синтетичният Т4 се конвертират в периферните тъкани до биоактивния Т3 чрез серия от дейодинази.

Експресията на рецепторите за тиреоидните хормони се регулира както при плода, така и при възрастни индивиди. Два типа тиреоидни нуклеарни рецептори (TRalfa1 и TRbeta1) се откриват в мозъка с различна степен на експресия в невроните. Рецепторите за тиреоидните хормони действат както независимо, така и кооперативно в контрола на мозъчното развитие, сензорната функция и поведението.

Редица изследвания за хипотиреоидизъм използват оценката на неврологичната функция при сравняване на ефективността от терапията. Докато наличието на когнитивни нарушения и депресия е свързано с клинично изразен хипотиреоидизъм, съществуват противоречия относно честотата на неврологични увреждания при субклиничен хипотиреоидизъм.

Анализ на нови проучвания показа, че само два (от шест) от публикуваните резултати показват пряка връзка между когнитивните нарушения и хипотиреоидизма.

Счита се, че промените в настроението и когнитивния дефицит се развиват при различна тежест на заболяването. Макар че наличието на тези промени при субклинични форми на заболяването е противоречиво, неврокогнитивните тестове за настроение, депресия и качество на живот са основни в проучванията за хипотиреоидизъм.

История на терапията на хипотиреоидизма

Преди идентифицирането на тиреоидните хормони, пациентите с хипотиреоидизъм са били лекувани с екстракти от овчи тиреоидни жлези. Тироксинът е изолиран през 1914 и навлиза в клиничната практика няколко десетилетия по-късно.

През 40-те години на миналия век, Т4 се превръща в стандарт за терапията на хипотиреоидизма. Синтезът на Т3 през 60-те години доведе до въвеждането на комбинираната терапия през следващото десетилетие.

По-късно се установява, че Т4 се конвертира до Т3 чрез периферна дейодинация и че излишъкът от Т3 води до хипертиреоидизъм. За избягване на риска за хипертиреоидизъм, се предпочита монотерапия с Т4, която има по-дълъг полуживот (6-7 дни) в сравнение с 2.5 дни при Т3.

Пероралното приложение на Т3 води до пикова плазмена концентрация след 2-4 часа, което налага чести дозировки. При ефективна периферна конверсия, нисък риск за хипертиреоидизъм и по-рядко дозиране, Т4 се счита за много по-удобна и ефикасна терапия.

Трябва да се има предвид, че лечението е свързано често с проблеми с дозировката и лекарствени взаимодействия в резултат на съпътстващи заболявания.

Фармакология на заместителната тиреоидна терапия

При стандартната заместителна терапия, L-Т4 се прилага перорално в доза 1.6 mcg/kg дневно (около 120 mcg дневно за възрастен с телесно тегло 75 kg). Дозировките могат да варират между 50 и 200 mcg дневно за балансиране на риска за хипертиреоидизъм с клиничните симптоми на хипотиреоидизъм.

Дозите зависят и от причините за хипотиреоидизъм, като индивидите с тотална тиреоидектомия се нуждаят от по-високи дози L-Т4, отколкото тези с лек дефицит поради тиреоидит на Hashimoto. След перорален прием около 80% от приложената доза L-Т4 се абсорбира, като се влияе и от приема на храна.

Сравнение между комбинирана терапия с L-Т4/Т3 и монотерапия с L-Т4

Клиничният опит показва, че част от пациентите остават симптоматични въпреки адекватното лечение с L-Т4. Проучване на Bunevicius и сътр. сравнява ефектите на комбинираната терапия с L-Т4/Т3 с монотерапия с L-Т4 при 33 болни за два различни петседмични периода. Комбинираната терапия е приложена като 50 mcg от обичайната L-T4 доза (варираща от 100-300 mcg дневно) е заменена с 12.5 mcg Т3.

Пациентите, които са получили комбинирана терапия са имали по-ниски нива на общ и свободен Т4 и по-високи нива на Т3, в сравнение с болните на монотерапия с L-Т4. Тези данни дадоха начало на редица проучвания, които изследват потенциалните предимства на комбинираната терапия пред монотерапията за хипотиреоидизъм.

В друго изследване, Bunevicius и сътр. анализират ефектите от заместителната терапия при жени, подложени на субтотална тиреоидектомия поради болест на Graves. Сравнени са монотерапия с L-Т4 и комбинирано лечение, при която 50 mcg от L-Т4 са заменени с 10 mcg Т3. След период от пет седмици терапията на пациентите е разменена.

Комбинираната терапия е намалила тежестта на симптомите на хипо- и хипертиреоидизъм. Макар да е имало подобрение в общото настроение, не е отчетена съществена разлика по отношение на когнитивните функции. Въпреки малкия брой пациенти, включени в проучването, авторите считат, че комбинираната терапия с L-Т4/Т3 (в съотношение 4:1) е свързана с подобрена умствена дейност.

Проблеми при комбинираната терапия

Clyde и сътр. са провели рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучвание при пациенти с първичен хипотиреоидизъм на монотерапия с L-T4 (levothyroxine) или комбинирана терапия с L-Т4/Т3, при която 50 mcg от дозировката на levothyroxine е заменена с liothyronine (l-изомер на Т3) в дозировка 7.5 mcg два пъти дневно за четири месеца.

Изследвани са критериите за качеството на живот, телесното тегло, серумните липиди и невропсихичните отклонения. Резултатите показват липса на сигнификантна разлика между монотерапията и комбинираното лечение. Липсата на подобрение в психологическите резултати противоречи на данните на Bunevicius и сътр.

В друго проучване, Sawka и сътр. са изследвали 40 пациенти със симптоми на депресия, които са били на терапия с levothyroxine за първичен хипотиреоидизъм. Болните са били разделени в две групи: L-Т4 плюс плацебо или комбинирана терапия с L-Т4/Т3 за период от 15 седмици.

Комбинираната терапия е осъществена чрез намаление на дозата на L-Т4 с 50% и добавяне на 12.5 mcg Т3 два пъти дневно. Дозите на Т3 и L-Т4 са коригирани според стойностите на TSH.

Резултатите показват липса на съществена разлика в самооценката за настроение и симптомите между двете групи. След публикуването на данните от изследването, предимствата на комбинираната терапия са под въпрос.

В двойно-сляпо, рандомизирано и контролирано проучване на Walsh и сътр. са участвали 110 пациенти с влошено качество на живот и тежка симптоматика. Около 85% са били с автоимунен или идиопатичен хипотиреоидизъм, а 15% - със следоперативен хипотиреоидизъм или с тиреоидит на Hashimoto.

Пациентите са разделени в две групи: едната на монотерапия с L-Т4 100 mcg, а другата - на комбинирана терапия с L-T4 50 mcg плюс liothyronine 10 mcg за период от десет седмици.

Резултатите показват липса на сигнификантна разлика по отношение на когнитивната функция, качеството на живот и субективната оценка за ефект от лечението.

Данните и от друго изследване показват, че липсват сигнификантни разлики по отношение на симптомите на отпадналост и депресия между групите, което подсказва, че комбинираната терапия няма значимо предимство пред монотерапията с L-Т4.

За разлика от изброените проучвания, данните от две нови изследвания подкрепят предимствата на комбинираната терапия с L-Т4/Т3. Escobar-Marraeale и сътр. са сравнили стандартна монотерапия с L-Т4 100 mcg дневно с комбинация от L-T4 75 mcg плюс Т3 5 mcg дневно при 28 симптомни пациентки за период от осем седмици.

Макар че не са отчетени съществени разлики по отношение на първичните и вторичните крайни показатели, 18 от изследваните са предпочели комбинираната терапия.

Saravanan и сътр. провеждат най-голямото проучване, което сравнява комбинираната терапия с L-Т4 монотерапия. Изследването е двойно-сляпо, рандомизирано и контролирано, и включва 697 пациенти с хипотиреоидизъм, разделени в две групи: монотерапия с L-Т4 или комбинирана терапия с 50 mcg по-малка доза L-Т4 плюс 10 mcg T3.

След период на наблюдение от три месеца, резултатите показват подобрение в психичните показатели при комбинираната терапия, които са се задържали за период от една година, но отчетеният ползотворен ефект е бил скромен и недостатъчен, за да се направи доказателствено базиран извод, че комбинираната терапия е с предимство пред монотерапията с Т4.

Представените проучвания показват противоречиви данни относно предимствата на комбинираната L-Т4/Т3 терапия в сравнение с L-Т4 монотерапията.

Разликите в методиката на проучванията обясняват донякъде тези неясноти, но най-вероятно причините са в комплексността на системната и клетъчна регулация на Т3 и Т4.

Дейодинази и метаболизъм на тиреоидните хормони

Метаболизмът на Т3 и Т4 в активни и неактивни форми се извършва чрез три типа дейонидази. Щитовидната жлеза секретира около 100 mcg T4 и 6 mcg T3 дневно. Освен това около 24 mcg T3 се произвежда в резултат на дейодинация на Т4 в екстратиреоидни тъкани.

Прохормонът Т4 се конвертира до активен хормон (Т3) чрез отстраняване на един йоден атом от външния пръстен и се деактивира когато един йоден атом се отстрани от вътрешния пръстен (което конвертира тироксин в неактивен rT3).

Дейодинацията се извършва предимно вътреклетъчно, поради което ролята на клетъчно специфичните дейонидази е от особена важност за активността на тиреоидния хормон. В човешкият организъм се откриват три дейодинази:

- тип I (основно в черният дроб и бъбреците) отстранява йодни атоми от двата пръстена

- тип II (основно в скелетната мускулатура, сърцето, мастната тъкан, щитовидната жлеза и ЦНС) индуцира дейодинация на външния пръстен, поради което е основен активиращ ензим

- тип III (във феталната тъкан и плацентата) предизвиква дейодинация на вътрешния пръстен, поради което е основен инактивиращ ензим

Значението на дейодиназите се подсилва и от динамичната им регулация. Дейодиназната активност има циркаден ритъм, който варира според сезона и телесните тъкани (в резултат от тъканно специфични вариации в експресията). Затова, при стабилни серумни нива на тиреоидния хормон, вътреклетъчната концентрация може да варира в зависимост от дейодиназната активност.

Транспортери на тиреоидния хормон

Преди конверсията на Т4 до Т3 от дейодиназите в астроцитите, Т4 трябва да премине в клетките през кръвно-мозъчната бариера. Към момента не е ясен транспортерът, който осигурява преминаването, но се предполага че това е Oatp1c1 (organic anion transporter). Той е представител на фамилията на пептидите, транспортиращи органични аниони, чийто субстрат е Т4 и неактивния rT3.

Полученият в астроцитите Т3 се пренася до невроните и олигодендроцитите, където се поема от монокарбоксилатен транспортер 8 (MCT8). MCT8 е мембранен потеин, който транспортира Т3 и е експресиран във висока степен в черния дроб и мозъка.

Други участници в транспорта са групата на L-аминокиселинните транспортери и MCT10. Пренасянето на тироксин в астроцитите е важен за монотерапията с Т4, тъй като всяко нарушение намалява отделянето на Т3 в невроните.

Обобщение

През последните четири десетилетия терапията на хипотиреоидизма еволюира от използването на екстракти на щитовидна жлеза, съдържащи Т3 и Т4, до монотерапия със синтетичен Т4 (L-Т4).

Тази промяна е в резултат на технологичен напредък, опасения за ятрогенен хипертиреоидизъм в следствие на високи нива на активен Т3 и фармакологични фактори (например продължителност на полуживота), което позволява удобното еднократно дневно приложение на L-Т4.

Въпреки постигнатите успехи, част от пациентите на монотерапия с L-Т4 имат персистиращи симптоми на дефицит в когнитивните функции, влошено настроение, трудно съсредоточаване и влошено общо умствено състояние.

Приложението на комбинирана терапия остава противоречиво и е от полза при отделни групи пациенти. Предполага се, че това се дължи на все още неясни механизми, свързани с недостатъчно разбиране на предаването на сигнали на Т3 и Т4 в невроните.

Т3 се прилага все по-често като допълваща терапия при различни психиатрични заболявания, заради неговите ефекти върху серотонина и катехоламините. (ИТ)

* levothyroxine (Euthyrox на MerckSerono) е регистриран в България

Използван източник:

1. Kansagra S., McCudden C., Willis M. The challenges and complexities of thyroid hormone replacement. Laboratory Medicine 2010; 41 (6): 229-348 http://labmed.ascpjournals.org