Остри неусложнени инфекции на пикочните пътища при жени

Под инфекция на пикочните пътища (ИПП) се разбира микробна колонизация на урината с възпаление на структурите на отделителната система, от бъбреците и легенчетата до меатуса на уретрата (1, 2).

Сред болестите с бактериална етиология в клиничната практика инфекциите на пикочните пътища заемат второ място по честота и значимост след инфекциите на дихателните пътища.

Докато у мъжете те се срещат предимно при наличие на обструктивна уропатия (усложнени ИПП), 20% от жените прекарват поне веднъж в живота си ИПП, дори при анатомично и функционално нормална отделителна система.

ИПП имат склонност да рецидивират и хронифицират, като успехът от лечението зависи от навременното започване, достатъчната продължителност и правилния избор на антибактериално средство.

Най-често терапията започва емпирично, а по-късно се получава резултат от микробиологично изследване на урина.

Подходящи за лечение на ИПП са антибиотици, които се отделят в активна форма през бъбреците.

Инфекцията на пикочния мехур е повърхностна и при нея е важно да се постигне висока уринна концентрация, докато плазменото ниво на антибактериалните средства не е от голямо значение.

При дълбока тъканна инфекция, каквато е пиелонефритът, е необходимо постигане на ефективна тъканна концентрация, поради което се прилагат антибиотици, достигащи високи плазмени нива.

От друга страна, честите, продължителни и безразборни антибиотични курсове, както и неподходящите антибиотици, водят до рецидиви на ИПП, поява на резистентни бактериални щамове и кандидомикоза, както и до потискане на имунния отговор на пациента.

Рационалният подход към острите неусложнени ИПП при жени* изисква всеки конкретен случай да бъде преценен от следните гледни точки:

I. Разграничаване по клинични и лабораторни признаци:

- инфекция на долните отдели на пикочните пътища – цистит, уретрит

- инфекция на горните отдели на пикочните пътища и бъбречния паренхим – инфекциозен интерстициален нефрит, пиелит и пиелонефрит

II. Разграничаване на:

1. Неусложнена ИПП, при която не се установяват аномалии или обструкции на пикочните пътища, нито сериозни общи заболявания, създаващи предпоставки за нейното възникване. Обикновено се среща при жени на възраст 15-60 години, които не са бременни. Причинява се в 80-90% от случаите от Escherichia coli и в 10-20% от Staphylococcus saprophyticus, предимно при млади жени.

2. Усложнена ИПП, която се развива на базата на предшествуващи увреждания на отделителната система или предразполагащи общи заболявания:

- увреждания на отделителната система:

- везико-уретерални рефлукси

- бъбречно-каменна болест

- други аномалии и обструкции на пикочните пътища

- трансплантиран бъбрек

- неврологични нарушения на уродинамиката

- общи предразполагащи заболявания:

- захарен диабет

- хипертонична нефропатия

- заболявания, водещи до имунен дефицит

- лечение с имуносупресори

- рискови фактори за потенциално усложнени ИПП са:

- напреднала възраст

- нозокомиални инфекции

- бременност

- уретрални катетри

- скорошни интервенции върху пикочните пътища

- функционални или анатомични аномалии на пикочните пътища

- скорошна терапия с антибиотици

- симптоми с давност >7 дни

- диабет тип 2

- имуносупресия

Тези инфекции се причиняват от E. coli и останалите Gram-отрицателни Enterobacteriaceae, Enterococcus, Staphylococcus aureus, както и от Pseudomonas след инвазивни урологични манипулации.

Остър неусложнен цистит

В групата на пременопаузалните, небременни жени честотата на неусложнения цистит е висока, като тя е свързана със значителна заболеваемост. Поради това, дори малки подобрения в диагностиката, терапията и профилактиката имат значим ефект върху общественото здраве.

1. Честота, рискови фактори и заболеваемост. Данните от мащабни изследвания сочат честота на заболяването около 0.7 на пациенто-година. Рискът при млади жени е силно и независимо свързан със скорошен полов акт, приложение на спермициди или диафрагми, предхождаща асимптоматична бактериурия, данни за рекурентни ИПП. В повечето случаи, епизодите на остър цистит при пременопаузални жени са с продължителност на симптоматиката от средно шест дни.

2. Диагноза. При остра дизурия обикновено са налице един от следните три типа инфекции:

- остър цистит

- остър уретрит, предизвикан от Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae или Herpes simplex вирус

- вагинит, предизвикан от Candida spp. или Trichomonas vaginalis

Диференциалната диагноза между тези три типа инфекции обикновено се поставя с голяма степен на достоверност на базата на анамнеза и физикален преглед.

Острият цистит е по-вероятен при жени, които се оплакват от спешност за уриниране и супрапубична болка; имат супрапубична болезненост; използват диафрагми или спермициди; имат симптоми, които наподобяват тези на доказан предходен цистит или са имали скорошни уретрални манипулации.

Уретритът, предизвикан от N. gonorrhoeae или C. trachomatis, е относително по-чест при жени с нов сексуален партньор през последните няколко седмици или ако сексуалният им партньор е с уретрални симптоми; налице са данни за предходно сексуално-трансмисивно заболяване; оплакванията се развиват постепенно в рамките на няколко седмици и са съпроводени с вагинални симптоми (повишена вагинална секреция или неприятен мирис).

Вагинитът се подозира в случаи на повишена вагинална секреция или неприятна миризма, сърбеж, диспаренурия, външна дизурия при липса на повишена честота на уриниране или спешност.

При съмнение за ИПП се извършва изследване на урината, като се търси пиурия, хематурия и нитрити. Пиурията присъства при почти всички жени с остра симптоматична ИПП и при голяма част от случаите с уретрит в резултат на N. gonorrhoeae или C. trachomatis. Отсъствието й предполага алтернативна диагноза.

Дефинитивната диагноза на ИПП се поставя при наличие на сигнификантна бактериурия (>105 колония формиращи единици на милилитър урина, cfu/ml).

При неусложнен цистит не се налага задължително изследване на урокултура, тъй като причинителите са предвидими и с установена антимикробна чувствителност. Освен това, резултатите от урокултурата обикновено са готови след отзвучаване на симптоматиката. Гинекологичен преглед се налага при съмнение за уретрит или вагинит, или при несигурна диагноза.

3. Терапия. Острият неусложнен цистит не води до дългосрочни неблагоприятни ефекти върху бъбречната функция и не е свързан с увеличен леталитет дори при жени с чести рецидиви. Нелекуваният цистит рядко прогресира до симптоматична инфекция на горния уринарен тракт.

Поради това, значението на инфекциите на долните отдели на пикочните пътища при небременни жени се ограничава до тежестта на симптоматиката, която може да повлияе обичайната всекидневна активност.

В повечето случаи (50-70%) заболяването отзвучава спонтанно и без лечение, макар че понякога симптомите могат да персистират до няколко месеца.

В основата на ефективната терапия е познаването на антибиотичната чувствителност на най-честите уропатогени, които предизвикват неусложнени остри ИПП. Резистентността на щамовете на Е. coli варира значително в различните европейски страни и райони, поради което не е възможно да се направят общи препоръки.

Резултати от международно европейско проучване показват, че уропатогените, причиняващи неусложнени ИПП, са с най-ниска резистентност в скандинавските страни и Австрия, а с най-висока – в Португалия и Испания.

Кратките антибиотични курсове са ефективни при лечението на острия неусложнен цистит при пременопаузални жени. Тази терапия осигурява висок комплаянс, има достъпна цена и води до ниска честота на нежелани странични ефекти. Недостатък на краткосрочното лечение е неуспехът от терапията при някои болни и необходимостта от допълнителни амбулаторни прегледи.

Съществуват разнообразни антибиотични режими, като само малка част от тях са сравнявани директно в клинични проучвания. След обзор на клиничните изследвания, European Association of Urology (EAU) разработи доказателствено базирани стандарти за лечение на неусложнения бактериален цистит и пиелонефрит при жени.

Като подходящи за приложение се считат следните противомикробни средства:

- trimethoprim (TMP)

- trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX)

- флуорохинолони (ciprofloxacin, enoxacin, gleroxacin, gatifloxacin, levofloxacin, lomefloxacin, norfloxacin, ofloxacin, pefloxacin, rufloxacin)

- бета-лактами (amoxicillin, cefadroxil, cefuroxime axetil, cefpodoxime proxetil, ceftibuten, pivmecillinat, ritipenem axetil)

- fosfomycin trometamol

- nitrofurantoin

При избора на антибиотичната терапия трябва да се имат предвид:

- продължителност на лечението – при здрави, небременни жени с неусложнен цистит, еднократното приложение (с някои изключения) е сигнификантно по-малко ефективно по отношение на ерадикацията на бактериурията, отколкото по-продължителната терапия (за три дни) със същите антибиотици

TMP-SMX, TMP, norfloxacin, ciprofloxacin и fleroxacin, приложени за период от три дни, имат същата ефективност както и по-продължителното лечение, което обаче е свързано с по-висока честота на неблагоприятни странични ефекти. Макар и да не е доказано в контролирани изследвания, циститът, предизвикан от S. Saprophyticus, може да се повлияе по-добре от по-продължителен (седем дни) период на лечение.

- TMP-SMX е най-проучвания медикамент (30 клинични изследвания), поради което тридневен режим с антибиотика може да се счита като стандарт за терапия. TMP е еквивалентен с TMP-SMX по отношение на ерадикацията и честотата на неблагоприятни странични ефекти.

Скорошно мащабно холандско проучване върху 10 000 жени установи, че самостоятелната терапия с TMP за 5-7 дни е по-ефективна от тридневен курс на лечение. ТMP и TMP-SMX могат да се препоръчат като първа линия емпирична терапия, но само в общности с резистентност на уропатогените към TMP <10-20%.

- флуорохинолоните (ciprofloxacin, fleroxacin, norfloxacin и ofloxacin) са еквиваленти на TMP-SMX като тридневен антибиотичен курс. Pefloxacin и rufloxacin (като еднодневно приложение) могат да са алтернатива на TMP-SMX за ерадикацията на бактериурията и превенция на рецидив на бактериурия. Засега остава под въпрос вероятността за по-висока честота на неблагоприятни странични ефекти на тези два медикамента, в сравнение с останалите терапии.

Две нови проучвания изследват ефективността на краткосрочната (тридневна) терапия с levofloxacin 250 mg веднъж дневно и с лекарствена форма на ciprofloxacin с удължено усвобождаване (extended-release - XR).

Тридневните режими с levofloxacin 250 mg веднъж дневно или с ofloxacin 200 mg два пъти дневно са били еднакво ефективни, но на фона на по-малко неблагоприятни странични ефекти. Тридневният режим с сiprofloxacin XR 500 mg веднъж дневно е бил еднакво ефективен със стандартният тридневен курс със ciprofloxacin 250 mg два пъти дневно.

Флуорохинолоните са по-скъпи от TMP и TMP-SMX, поради което не се препоръчват като първа линия емпирична терапия на неусложнен цистит, с изключение на общности с висока (>10-20%) резистентност към TMP.

Въпреки някои схващания за бързо изграждане на резистентност към флуорохинолоните, към момента няма проучвания, които да доказват това за кратките курсове терапия при остър цистит при жени. В някои страни резистентността към флуорохинолони надхвърля 10%, поради което е уместно обмислянето на алтернативно лечение.

- бета-лактамните антибиотици са по-малко ефективни от споменатите вече медикаменти. Към момента съществува само едно проучване, което сравнява тридневното приложение на бета-лактамен антибиотик (pivmecillinam) с по-продължителен курс на лечение.

Данните сочат, че тридневният антибиотичен курс е еднакво ефективен с едноседмичното приложение на медикамента по отношение на ерадикацията на бактериурията, макар че по-краткият период е бил свързан с по-висок процент на рецидиви на заболяването.

Нови изследвания доказаха, че седемдневна терапия с pivmecillinam 200 mg два пъти дневно и norfloxacin 400 mg дневно за период от три дни имат сходна ефективност.

В групата с pivmecillinam e отчетена по-ниска честота на бактериална вагиноза, по-ниска резистентност към E. coli и други Enterobacteriaceae и кръстосана резистентност към други антибиотици, прилагани за лечение на ИПП.

Първа и втора генерация перорални цефалоспорини не се препоръчват като първа линия антибиотична терапия на неусложнени ИПП. От трета генерация перорални цефалоспорини, тридневен курс със cefpodoxime-proxetil 200 mg два пъти дневно е бил еднакво ефективен и безопасен при сравняване с TMP-SMX.

От друга страна, проучване върху 370 жени установи, че тридневен курс с amoxicillin-clavunate 500 mg/125 mg два пъти дневно не е бил ефективен като тридневен режим с ciprofloxacin 250 mg два пъти дневно при жени, с чувствителни на тези антимикробни средства щамове.

Тази разлика най-вероятно се дължи на по-ниската възможност на amoxicillin-clavunate за ерадикация на вагиналната E. coli, което улеснява настъпването на ранна реинфекция.

- fosfomycin trome-tamol е изследван в еднократна доза от 3 g в мета-анализ на 15 клинични проучвания с общо 2048 пациентки. Резултатите показват краткосрочна бактериална ерадикация при 85.6% от жените с доказана ИПП.

При дългосрочно проследените пациентки, честотата на бактериална ерадикация е била сигнификантно по-висока в групата на fosfomycin (84.6%), отколкото при другите терапии (79.6%).

В ново проучване върху 547 жени, еднократна доза fosfomycin e имала еквивалентен микробиологичен ефект, както TMP 200 mg, приложен два пъти дневно за период от пет дни. Резултати от мета-анализ доказаха, че еднократният прием на антибиотика води до сходна честота на неблагоприятни странични ефекти, както и три- до седем-дневните режими.

Макар че fosfomycin се прилага широко за лечение на неусложнени ИПП в няколко европейски страни, честотата на резистентност на Е. coli остава ниска, без данни за кръстосана резистентност.

- nitrofurantoin в доза 50-100 mg четири пъти дневно или лекарствена форма с удължено действие от 100 mg два пъти дневно не се препоръчва за краткосрочна (до три дни) терапия на остър неусложнен цистит; за тази цел се препоръчва по-продължителен (5-7 дни) период на лечение.

Макар че антибиотикът се прилага отдавна, резистентността на E. coli и S. saprophyticus към него е много ниска в Европа. Nitrofurantoin не ефективен към P. mirabilis и Klebsiella spp., които са вторият и третият най-често изолирани Gram-негативни уропатогени.

Остър неусложнен пиелонефрит

1. Диагноза. Диагнозата „остър пиелонефрит” трябва да се подозира при наличие на болка по фланговете на корема, гадене, повръщане, фебрилитет >38 градуса C, болезненост в костовертебралния ъгъл, които могат да са налице със или без симптоми на цистит.

Клиничната картина на острия неусложнен пиелонефрит може да варира от леко до умерено тежко заболяване. При настъпване на усложнение е възможно развитието на полиорганна недостатъчност, септичен синдром със или без шок, и бъбречна недостатъчност.

Данните от изследването на урината показват пиурия и хематурия. За разлика от цистита, 80-95% от случаите на остър пиелонефрит са свързани с наличието на >105 колония cfu/ml. Изследването на горните отдели на пикочните пътища с ултразвук трябва да изключи данни за обструкция.

Допълнителни изследвания, като компютърна томография (СТ), екскреторна урография или статична бъбречна сцинтиграфия с 99мТс-DMSA, се извършват, ако пациентът остане фебрилен 72 часа след началото на изследването, с цел да се изключи уролитиаза, бъбречен или периферен абсцес.

Рутинното извършване на екскреторна урография при болни с остър неусложнен пиелонефрит е от малка полза, тъй като повечето пациенти със заболяването имат нормални горни отдели на пикочните пътища.

2. Терапия. Въз основа на публикуваните проучвания, EAU препоръчва при лечението на острия неусложнен пиелонефрит при жени:

- TMP-SMX да се предпочита пред ampicillin

- в повечето случаи на заболяването е достатъчна двуседмична терапия с TMP-SMX; като алтернатива може да се приложи 5-7 дневен курс с аминогликозиди

- в общности с висока резистетност на Е. coli към TMP (>10%), като емпирична терапия се препоръчват флуорохинолони. Доказано е, че седемдневен режим с ciprofloxacin 500 mg два пъти дневно води до сигнификантно по-висока честота на бактериална ерадикация и по-ниска честота на неблагоприятните странични ефекти, в сравнение с 14 дневен курс с TPM-SMX 960 mg два пъти дневно. По-високата ефективност на ciprofloxacin се обяснява и с резистентността на E. coli към TMP-SMX.

Различни проучвания сочат следните флуорохинолони като сходни с конвенционалната терапия с ciprofloxacin 500 mg два пъти дневно: ciprofloxacin XR 1000 mg веднъж дневно; gatifloxacin 400 mg веднъж дневно; levofloxacin 250 mg два пъти дневно; lomefloxacin 400 mg веднъж дневно.

Флуорохинолони с предимно бъбречна екскреция са levofloxacin (над 80%) и ciprofloxacin (над 40%). Те са одобрени за лечение на неусложнени и усложнени ИПП и остър пиелонефрит, тъй като достигат високи концентрации както в урината, така и в урогениталните тъкани.

Според приетите стандарти на EUA, флуорохинолоните като levofloxacin и ciprofloxacin трябва да се предпочитат като антибиотици на първи избор за емпирично лечение на усложнени ИПП поради:

- благоприятен профил на фармакокинетика

- широк спектър на сходна антибактериална ефективност срещу Грам-негативни уропатогени, включително и Pseudomonas aeruginosa

- добър профил на безопасност

- могат да се прилагат както перорално, така и парентерално при хоспитализирани болни с тежки инфекции.

Флуорохинолоните са противопоказани при бременност, лактация и възраст под 18 години.

- за аминопеницилините плюс бета-лактамазен инхибитор (BLI), както и за повечето перорални цефалоспорини от второ и трето поколение, не съществуват достатъчно сравнителни клинични изследвания с флуорохинолони или TMP-SMX.

Резултати от сравнително проучване показаха, че 10-дневната терапия с cefpodoxime proxetil 200 mg два пъти дневно има сходна клинична ефективност със ciprofloxacin 500 mg, приет два пъти дневно.

- в региони с висока резистентност на E. coli към флуорохинолоните (>10%) и при противопоказания за тази група антибиотици (бременност и кърмене), е възможно приложението на aminopenicillin плюс BLI или второ-трето поколение перорални цефалоспорини.

На основата на наличните данни, EAU препоръчва при леки и умерено тежки случаи на остър пиелонефрит като първа линия терапия да се приложат флуорохинолони за период от седем дни.

Когато има противопоказания за използването на флуорохинолони, като алтернативна емпирична терапия може да се приложи перорално aminopenicillin плюс BLI или трето поколение цефалоспорини (cefpodoxime proxetil).

При тежки форми на остър неусложнен пиелонефрит се налага хоспитализация и при невъзможност за перорален прием се препоръчват парентерално флуорохинолони, ampicillin плюс BLI, трето поколение цефалоспорини или аминогликозиди. След подобрение на симптоматиката, пациентът може да премине на някой от споменатите перорални режими за период от 1-2 седмици.

Рекурентни неусложнени ИПП при жени

Рекурентните ИПП (РИПП) се определят като три епизодa на ИПП през последните 12 месеца или два епизода през последните шест месеца. Счита се, че 20-30% от жените с ИПП развиват РИПП. Това е свързано със значителен дискомфорт, чести амбулаторни прегледи и повишени разходи за диагностични тестове и терапия.

Един от ефективните подходи за лечение на РИИП е превенция на инфекцията чрез дългосрочното приложение на антибиотични режими. Стандартни за лечение на заболяването са trimethoprim, co-trimoxazole и nitrofurantoin.

Като алтернатива може да се прилага fosfomycin trometamol 3 g на всеки 10 дни за период от шест месеца. При възникване на „пробив” на инфекция в резултат на резистентност на микроорганизмите, се препоръчват ниски дози флуорохинолони. (ИТ)

* в обзора не са включени остри неусложнени ИПП при бременни жени и жени в постменопауза

За допълнителна информация:

www.spisaniemd.bg

Инфекции на отделителната система при диабет. ДокторД 2011, бр.1 (пролет)

Предимства на Tavanic при лечение на инфекции на пикочните пътища. MD 2011, бр.3 (май)

Поведение и лечение при инфекции на уринарния тракт. MD 2009, бр.4 (юни)

Нови указания за лечение на инфекции на пикочните пътища при жени. MD 2008, бр.5 (август)

Използвани източници:

1. EAU 2008 The management of urinary and male genital tract infections www.klinikum-weiden.de/downloads/urologie/urinary_and_male_genital.pdf

2. Методични указания за лечение на бъбречни заболявания www.homeopathybg.org/members/DeJure/metodichni/metnephrology.html