Нови антиаритмици за лечение на предсърдно мъждене



01/11/2011

Два нови медикамента - dronedarone и vernakalant, изпитвани в голям брой фаза 3 рандомизирани клинични проучвания, търсят своето място в лечебния алгоритъм на предсърдното мъждене (ПМ), но все още е рано да се даде цялостна оценка на ефективността им.

Очакванията са, че през 2050 година в Европа и в САЩ около 60 милиона души ще са диагностицирани с ПМ. Достъпните медикаменти за повлияване на тази аритмия, обаче, имат някои основни недостатъци, като недостатъчна ефективност и риск за възникване на животозастрашаващи проаритмични ефекти или за хеморагични усложнения (антикоакуланти).

От друга страна, нефармакологичните възможности за лечение на ПМ (радиофреквентна катетърна аблация) непрекъснато се развиват, но за момента ефективността и безопасността им не са достигнали необходимото равнище, а приложението е ограничено само до малък брой високоспециализирани центрове.

В България процедурата се провежда в Лабораторията по електрофизиология в Националната кардиологична болинца.

ПМ се поддържа от продължителна бърза ектопична активност или от ри-ентри (re-entry) механизми. Наличието на подобна патологична електрическа активност е малко вероятно на фона на неувреден предсърден миокард.

Предсърдното ремоделиране, обаче, създава субстрат за ри-ентри, променяйки функцията на йонните канали и предизвиквайки тъканна фиброза. Тези механизми стоят в основата и на повишената ектопична активност (1).

Ри-ентри механизмът на ПМ се определя от баланса между клетъчната рефрактерност и скоростта на провеждане на електрическия импулс. Когато рефрактерният период е кратък или провеждането е забавено, вероятността за продължително провеждане на импулса през потенциална зона на ри-ентри е увеличена.

Кръгът на ри-ентри може да бъде прекъснат при удължаване на рефрактерността (например с удължаване на продължителността на акционния потенциал) или при ускоряване на провеждането, тъй като в този случай пропагиращата напред вълна ще срещне все още рефрактерна на провеждане миокардна тъкан.

Електрическото ремоделиране в резултат на висока честота на предсърдно съкращение (като тази при ПМ) скъсява рефрактерния период на предсърдията, намалявайки продължителността на акционния потенциал.

Този вид ремоделиране обяснява защо:

- пароксизмалното ПМ показва тенденция за прерастване в перманентно

- перманентното ПМ е резистентно на лечение

- честотата на рецидив на ПМ е особено висока в първите дни след кардиоверзио

Продължителното ПМ довежда и до структурно ремоделиране - хипертрофия на кардиомиоцитите, натрупване на гликоген и фиброза на интерцелуларните пространства.

Предсърдната фиброза е обща черта на много от патологичните състояния, свързани с ПМ, и изглежда играе ключова роля в патогенезата на това заболяване. Повишеното напрежение в стените на предсърдията и тяхната дилатация са също играят роля в патогенезата на аритмията.

Контрол на ритъма или на сърдечната честота

Поведението при ПМ съчетава два подхода - възстановяване и поддържане на синусов ритъм (контрол на ритъма) и контрол на камерния отговор на фона на основен ритъм ПМ (контрол на СЧ).

Теоретично, възстановяването и поддържането на синусов ритъм е за предпочитане, но няколко клинични проучвания (последното, от които AF-CHF*) не успяха да докажат предимство при контролиране на ритъма по отношение на смъртността и честотата на инсултите в сравнение с контролирането на СЧ.

Традиционните антиаритмични медикаменти инхибират калиевите йонни потоци (клас III) или натриевите потоци (медикаменти от клас I). Антиаритмиците от клас III потискат ри-ентри механизма, удължавайки рефрактерния период, но могат да предизвикат аритмия тип torsade de pointes.

Медикаментите от клас I потискат ранните и късни следдеполяризации**, но повечето от антиаритмиците от този клас активно инхибират и калиевите канали - проявяват клас III действие.

Високоефективните антиаритмици от клас I значително забавят провеждането в исхемичния камерен миокард, увеличавайки по този начин риска за камерни тахиаритмии и внезапна сърдечна смърт при пациенти с исхемична болест на сърцето (ИБС).

Достъпните към момента антиаритмични медикаменти от клас I и клас III притежават умерено изразена ефикасност по отношение на предотвратяване на епизоди на ПМ.

В клиничната практика, обаче, ограниченията на тези медикаменти са свързани не толкова с недостатъчната им ефективност, колкото с риска за проява на странични ефекти и особено на животозастрашаващата камерна проаритмия.

Антиаритмични медикаменти

Amiodarone е най-ефективният медикамент за лечение на ПМ, с относително нисък проаритмичен потенциал. Той блокира натриевите, калциевите и калиевите канали (проявявайки активност, подобна на медикаментите от всички антиаритмични класове) и инхибира последствията от активацията на алфа и бета-адренергичните рецептори.

Освен това амиодарон предизвиква венозна дилатация и потиска електрическото ремоделиране на предсърдията. Въпреки тези предимства, използването на медикамента е ограничено от неговия дълъг плазмен полуживот и потенциално сериозните екстракардиални странични ефекти.

Нови антиаритмични медикаменти

Dronedarone е създаден на базата на amiodarone, но с модификации в химическата структура (редукция на липофилността), което намалява неговата токсичност, и с елиминация на йодните молекули, което ограничава неблагоприятните ефекти върху функцията на щитовидната жлеза.

Подобно на amiodarone, dronedarone блокира множество йонни канали (мултиканален блокер) и има също така антиадренергични качества. Той удължава акционния потенциал и намалява СЧ при нисък риск за индуциране на torsade de pointes аритмия.

Бионаличността на dronedarone се увеличава три- до четирикратно, ако се приема с храна. Стабилна плазмена концентрация се достига на седмия ден при дозировка 2 х 400 mg дневно. Полуживотът на медикамента (около 24 часа) е значително по-кратък от този на amiodarone.

Метаболизира се в черния дроб с помощта на ензимната система цитохром Р450, като инхибитори на тези ензими (например ketonazole или erythromycin) могат да увеличат плазмената концентрация на дронедарон. Медикаментът повишава серумните дигоксинови нива и може да увеличи концентрацията на креатинина.

В проучването DAFNE* (рандомизирано клинично проучване за определяне на оптималната дозировка) dronedarone, приложен в доза от 2 x 400 mg, но не и 2 х 600 mg или 2 x 800 mg, значително удължава времето до възникване на рецидив на ПМ след провеждане на кардиоверзио, в сравнение с плацебо.

Проучванията EURIDIS* и ADONIS* обхващат общо над 1 200 участници с пароксизмално и персистиращо ПМ, които са в синусов ритъм при започване на изследванията. Те са рандомизирани да приемат dronedarone или плацебо.

В групата с прием на активен медикамент се установява значително намаление на честотата ПМ и удължаване на времето до възникване на рецидив на аритмията, както и по-добър контрол на СЧ при настъпване на такъв епизод.

Допълнителен анализ на данните от двете проучвания показва намалена честота на хоспитализациите и редукция на смъртността при 12-месечно проследяване в групата с прием на дронедарон, в сравнение с плацебо (2).

При пациенти с перманентно ПМ, проучването ERATO* доказва по-добър контрол (в сравнение с плацебо) на СЧ, когато dronedarone се добави към други медикаменти за контрол на сърдечната честота – бета-блокери, блокери на калциевите канали, digoxin, в рамките на сравнително кратко проследяване - шест месеца. За този период не са наблюдавани органна токсичност или проаритмични ефекти.

ATHENA* е едно от големите рандомизирани клинични проучвания с dronedarone - изследвани са 4 628 участници с пароксизмално или персистиращо ПМ и с поне още един сърдечносъдов рисков фактор.

Изпитването е плацебо-контролирано, с 12-месечно проследяване и е първото голямо проучване, в което е изследван ефектът върху общата смъртност или хоспитализациите по повод на сърдечносъдови причини на медикамент за контрол на ритъма при популация с ПМ .

Резултатите от ATHENA показаха, че dronedarone сигнификантно намалява вероятността за хоспитализация поради сърдечносъдови причини, както и за смърт от всякаква причина – с 24% (p=0.00000002), спрямо плацебо.

Мета-анализ на споменатите пет клинични проучвания с dronedarone (3) с повече от 6 000 участници доказва намалена честота на сърдечносъдова и обща смъртност, удължаване на времето до хоспитализация поради сърдечносъдови причини и до внезапна сърдечна смърт, и по-добър контрол на камерната честота при терапия с dronedarone, спрямо прием на плацебо, при пациенти с ПМ и трептене.

Анализ на седем проучвания с dronedarone установи, че медикаментът значително понижава честотата на инсултите в сравнение с плацебо, независимо от съпътстващия прием на антикоагуланти или антиагреганти (4).

Тези резултати предполагат, че dronedarone сам по себе си (и по неизяснен още механизъм) намалява риска за инсулт на фона на ПМ – ефект, който досега не е наблюдаван при нито един от антиаритмичните медикаменти.

Един от предполагаемите механизми е понижената честота на епизодите на ПМ, както и тяхната продължителност, което се наблюдава при прием на медикамента.

Други два механизма също биха могли да допринесат за наблюдавания ефект – dronedarone намалява СЧ, а освен това се наблюдава и значителна, макар и лекостепенна, редукция на артериалното налягане (АН) с около 3 mmHg по време на терапията.

Въпреки неголямата степен на абсолютна редукция в АН, описаните промени могат да оказват съществено влияние върху честотата на инсултите при пациенти с множество рискови фактори за мозъчносъдова болест. Тази резултати са предварителни и подлежат на проверка в бъдещи изпитвания.

Едно от първите негативни проучвания, свързани с dronedarone, е ANDROMEDA*. Неговата цел бе да покаже по-добра преживяемост при прием на dronedarone в сравнение с плацебо при пациенти с напреднала сърдечна недостатъчност (СН) NYHA ФК III или IV, с поне една хоспитализация по повод на СН и с тежка левокамерна (ЛК) систолна дисфункция - фракция на изтласкване (ЛКФИ) <35%.

Изследването е спряно преждевременно (седем месеца след рандомизирането на първия пациент), поради значимо повишение на общата смъртност в групата с прием на активен медикамент. В резултат на това изпитване dronedarone е противопоказан при СН III и IV ФК по NYHA.

DIONYSOS* също може да се отнесе към негативните за dronedarone проучвания. В него ефектът на медикамента е сравнен с този на amiodarone при пациенти с персистиращо ПМ.

Предварителните резултати показват, че честотата на рецидивите на ПМ, в рамките на седеммесечно проследяване след електрокардиоверзио, е значително по-висока за dronedarone в сравнение с amiodarone.

Причините за по-ниската ефикасност на dronedarone в сравнение с amiodarone не са напълно изяснени. Едно от възможните обяснения е, че акумулацията на amiodarone в кардиомиоцитите е по-висока от тази на dronedarone, както и че основният активен метаболит на amiodarone е с по-висока ефективност от тази на основия активен метаболит на dronedarone.

Взаимодействието на amiodarone с хормоните на щитовидната жлеза (каквото не се наблюдава за dronedarone) също би могло да играе роля за антиаритмичната ефикасност на медикаментите.

На базата на резултатите от споменатите проучвания dronedarone е одобрен от EMA и FDA през 2009 за поддържане на синусов ритъм при пациенти с пароксизмално или персистиращо ПМ и трептене и ЛКФИ >35%.

През юни 2011 година, обаче, на базата на предварителните резултати от проучването PALLAS* (5, 6), двете агенции предупредиха за необходимостта от повишено внимание при употребата на dronedarone при перманентно предсърдно мъждене (ПМ).

PALLAS е рандомизирано двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване за клиничната полза от приложението на dronedarone 400 mg два пъти дневно, добавен към стандартната терапия при пациенти с перманентно ПМ на възраст >65 години и с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор.

Това проучване бе спряно преждевременно, поради повишена честота на нежелани сърдечносъдови инциденти при групата на активно лечение - удвояване на честотата на сърдечносъдова смъртност, миокарден инфаркт (МI), инсулт и системен емболизъм, както и на смъртност и непланирана хоспитализация по сърдечносъдови причини, а също и на смъртността, инсултите и хоспитализациите по повод на СН.

Съобщените резултати са предварителни. Разследването на двете най-големи лекарствени агенции в света продължава. Основният въпрос, на който трябва спешно да се отговори, е дали и как неблагоприятните резултати от PALLAS се отнасят и до случаите, в които dronedarone се прилага според одобрените вече индикации.

На този етап съветът към пациентите, на които е предписан dronedarone за пароксизмално или персистиращо ПМ, е да не преустановяват приема преди да са се посъветвали с лекуващия си лекар.

А съветът към медицинските специалисти е строго да се спазват индикациите при предписване на dronedarone. При болни с перманентно ПМ медикаментът не бива да бъде прилаган.

Най-често наблюдаваните странични ефекти при приложение на dronedarone са гастро-интестинални, кожни обриви и повишение на серумната концентрация на креатинина. Досега не са описани случаи на тиреоидна дисфункция или на белодробна токсичност.

Vernakalant е предсърдно-селективен антиаритмичен медикамент, който блокира честотно-зависимите натриеви и ранно-активиращите се калиеви канали. Основната му употреба до момента е венозно приложение за прекъсване на ПМ с малка давност, но в етап на разработване са и перорални форми с удължено действие.

Интравенозното приложение на vеrnakalant обикновено започва с 10-минутна инфузия в доза 3 mg/kg. Ако конверсия на ритъма не настъпи след първите 15 минути, допълнително могат да се приложат 2 mg/kg от медикамента за 10 минути.

Резултатите от няколко плацебо-контролирани, рандомизирани клинични проучвания показаха значителна ефикасност за vernakalant за преустановяване на епизоди на ПМ – около 50% (спрямо 0-10% при плацебо) при изключително малко странични ефекти. Ефективността е по-висока при новопоявило се ПМ (от три часа до седем дни), докато при по-продължителните епизоди на ПМ рядко се наблюдава терапевтичен успех.

Средното време възстановяването на синусов ритъм при приложение на vernakalant е осем минути, а честотата на рецидивите в рамките на първите 24 часа е много ниска. Медикаментът не е ефективен при предсърдно трептене.

Сравнителното проучване AVRO* установи, че vernakalant е значително по-ефективен от amiodarone за конверсия в синусов ритъм на 90-ата минута от рандомизацията (52% спрямо 5.2%), както и за облекчение на епизодите, свързани с ПМ, в края на същия период от време (7).

Vernakalant е одобрен от ЕМА за интравенозно приложение при конверсия в синусов ритъм на новопоявило се ПМ (с давност до седем дни или до три дни след сърдечна хирургия). Все още липсва одобрение от FDA.

Най-често описваните странични ефекти при интравенозното прилагане на vernakalant са гадене, кихане и дисгеузия (промяна на вкусовите усещания).

Друг предсърдно-селективен антиаритмичен медикамент е ranolazine, който има антиисхемични качества и е одобрен за използване при стабилна стенокардия. При остри коронарни синдроми медикаментът намалява честотата на рецидивите на миокардна исхемия.

В проучването MERLIN-TIMI 36* терапията с ranolazine е свързана с намалена честота на непродължителна камерна тахикардия, както и на ПМ. Медикаментът блокира предсърдно-селективните натриеви канали и късните натриеви канали, което вероятно определя способността му да предотвратява възникването на ПМ на фона на исхемична реперфузия.

Резултатите от две малки и нерандомизирани клинични проучвания показаха, че пероралният ранолазин е ефикасен за конверсия в синусов ритъм на новопоявило се или пароксизмално ПМ и съдейства за поддържането на синусов ритъм.

Адювантна терапия за поддържане на синусов ритъм

Към спомагателните медикаменти за поддържане на синусов ритъм спадат лекарства, потискащи ренин-ангиотензин-алдостероновата система, статини и омега-3 полиненаситени мастни киселини (ПНМК).

Нито един от медикаментите в споменатите класове няма специфична индикация за приложение в лечебния план при ПМ. Състоянията, при които подобни лекарства са показани (артериална хипертония, СН, ИБС), обаче, са често съпътстващи състояния и до голяма степен иницииращи фактори за ПМ.

Концентрацията на ангиотензин II в предсърдния миокард е увеличена при ПМ, причинявайки оксидативен стрес и възпалителна реакция. Освен това ангиотензин II отключва вътреклетъчни сигнални системи, което води до активиране на протеин кинази, миоцитна хипертрофия, апоптоза и фибробластна пролиферация.

Различни ретроспективни проучвания и мета-анализи предполагат наличието на потенциална полза от приложение на инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ) и ангиотензин рецепторни блокери (ARB) за предотвратяване на епизоди от ПМ, особено в подгрупите с ЛК хипертрофия, след електрокардиоверзио, при прояви на застойна СН или ЛК систолна дисфункция.

Голямото плацебо-контролирано проучване GISSI-AF*, обаче, не показа полза от valsartan за редукция на рецидивите на ПМ. Трябва да се отбележи, че проследяването на пациентите в това проучване е само една година.

Предварителните резултати от изпитването ACTIVE I* потвърждават тези от GISSI-AF - irbesartan няма ефект върху честотата на ПМ при проследяване на над 9 000 болни за повече от четири години. Единствената полза от лечението с ARB в това проучване е намаление на хоспитализациите поради СН.

В момента няма убедителни данни за приложението на АСЕ инхибиторите и ARB при пациенти с ПМ. За да се даде окончателен отговор на този въпрос, са необходими допълнителни проучвания.

Статините са ефективни за предотвратяване на епизоди на ПМ и особено на постоперативното ПМ. Епидемиологичните данни за ефектите на омега-3 ПНМК при пациенти с ПМ са противоречиви.

Изводи за клиничната практика:

- Amiodarone е най-ефективния медикамент за лечение на ПМ, но приложението му е ограничено от дългия му плазмен полуживот и от потенциално тежки екстракардиални странични ефекти

- Dronedarone показва значителна ефективност (спрямо плацебо) при пациенти с неперманентно ПМ (пароксизмално или персистиращо) за редукция на честотата на епизодите на ПМ, за удължаване на времето до поява на ПМ, а също така повлиява благоприятно общата и сърдечносъдовата смъртност

- Dronedarone, сам по себе си и по неизяснен още механизъм, намалява риска за инсулт на фона на ПМ

- В сравнение с amiodarone, dronedarone показва по-малка ефективност, но по-добра поносимост при пациенти с персистиращо ПМ

- Поради негативни резултати от проведените проучвания dronedarone не бива да бъде прилаган при болни със СН III и IV ФК по NYHA, при ЛК систолна дисфункция с ФИ <35%, както и в случаите с перманентно предсърдно мъждене

- Vernakalant е много ефективен медикамент за бърза конверсия в синусов ритъм на новопоявило се ПМ. Изпитвана и одобрена от ЕМА към момента е само интравенозната му форма

Д-р Яна Симова, д.м.

Национална кардиологична болница

* Акроними на клинични проучвания:

AF-CHF - Atrial Fibrillation and Congestive Heart Failure

DAFNE - Dronedarone Atrial FibrillatioN study after Electrical Cardioversion

EURIDIS - European Trial in Atrial Fibrillation or Flutter Patients Receiving Dronedarone for the Maintenance of Sinus Rhythm

ADONIS - American Australian-African Trial with Dronedarone in Atrial Fibrillation or Flutter Patients for the Maintenance of Sinus Rhythm

ERATO - Efficacy and safety of dRonedArone for The cOntrol of ventricular rate during atrial fibrillation

ATHENA - A Placebo-Controlled, Double-Blind, Parallel Arm Trial to Assess the Efficacy of Dronedarone 400 mg bid for the Prevention of Cardiovascular Hospitalization or Death from Any Cause in Patients with Atrial Fibrillation/Atrial Flutter

ANDROMEDA - Antiarrhythmic Trial with Dronedarone in Moderate-to-Severe CHF Evaluating Morbidity Decrease

DIONYSOS - Randomized, Double-Blind TrIal to Evaluate the Efficacy and Safety of DrOnedarone [400 mg bid] Versus AmiodaroNe [600 mg qd for 28 daYS, then 200 mg qd Thereafter] for at Least 6 mOnths for the Maintenance of Sinus Rhythm in Patients with AF

PALLAS - Permanent Atrial fibrillation Outcome Study Using Dronedarone on Top of Standard Therapy

AVRO - Intravenous Vernakalant in Recent-Onset Atrial Fibrillation

MERLIN-TIMI 36 - Metabolic Efficiency With Ranolazine for Less Ischemia in Non­ST-Elevation Acute Coronary Syndromes

GISSI-AF - Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell Infarto Miocardico-Atrial Fibrillation

** Следдеполяризациите са абнормни деполяризации на кардиомиоцитите, които прекъсват фаза 2, 3 или 4 на акционен потенциал на проводната система на сърцето. Следдеполяризациите създават условия за възникване на сърдечни аритмии.

Използвани източници:

1. Dobrev D., Nattel S. New antiarrhythmic drugs for treatment of atrial fibrillation. Lancet 2010; 375(9721):1212-1223 www.thelancet.com

2. Singh B., Connolly S., Crijns H. et al. Dronedarone for maintenance of sinus rhythm in atrial fibrillation or flutter. N Engl J Med 2007; 357:987-999 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa054686

3. Presented at American College of Cardiology 58th Annual Scientific Session 2009 www.medscape.com/viewcollection/19235

4. Christiansen C., Torp-Pedersen C., Kober L. Impact of dronedarone in atrial fibrillation and flutter on stroke reduction. Clin Interv Aging. 2010; 5: 63–69 www.dovepress.com/clinical-interventions-in-aging-journal

5. FDA drug safety communication: Multaq (dronedarone) and increased risk of death and serious cardiovascular adverse events. July 2011 www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm264059.htm

6. European Medicines Agency updates on ongoing benefit-risk review of Multaq (press release). July 2011 www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2011/07/WC500109180.pdf

7. Camm A., Capucci A., Hohnloser S. et al. Clinical efficacy and safety of vernakalant compared with amiodarone for intravenous conversion of recent onset atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol, 2011; 57:313-321 http://content.onlinejacc.org/cgi/content/short/57/3/313